肺癌的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤之首，在美国整体5年生存率约为16.8%^[1]。大于70%的患者初诊已属晚期，而肺部感染为晚期肺癌常见的死亡原因之一。

亚胺培南/西司他丁钠（imipenem/cilastatin，IPM/CS）为碳青霉烯类抗生素，具有抗菌作用强、广谱、耐酶、活性高的特点，作为严重混合细菌感染首选药物之一^[2-3]。随着临床广泛应用，其药物不良反应引起关注。本病例为原发肺癌合并严重混合肺部感染，病情复杂，多次更换抗生素，住院周期长，在使用IPM/CS后出现癫痫发作，诊断为药物不良反应，现报道如下。

1 病例资料

患者男性，76岁，身高162 cm，体重46 kg，体表面积1.48 m²，主因“右肺腺癌术后2月，化疗2周期后，咳嗽，咯痰3天”入院。诊断：P右肺腺癌（IV期EGFR及ALK基因无突变），纵隔淋巴结转移，双肾上腺转移，姑息术后，化疗后，肺部感染。既往吸烟史30包年。术后行化疗：培美曲塞700 mg d1，21天1周期，已完成2周期。

入院时体温38.3℃，脉搏96次/分，呼吸23次/分，血压125/85mmHg，中性粒细胞比例91.5%，C-反应蛋白160 mg/L，肝肾功能正常；胸片：左肺多发斑片影，考虑炎症，给予头孢哌酮舒巴坦钠+莫西沙星抗感染，同时化痰、平喘治疗，3天后感染未见好转，痰培养：鲍曼氏/醋酸钙不动杆菌复合体。根据药敏结果更换抗生素：替加环素+头孢哌酮舒巴坦钠治疗。期间出现Ⅲ度白细胞及血小板下降（化疗所致骨髓抑制），低钾血症及低蛋白血症，给予提升血象及营养支持治疗。真菌-D葡聚糖检测：119 pg/mL（参考值＜100 pg/mL），GM试验：1.95（参考值＜0.5），考虑侵袭性曲霉菌感染可能，给予卡泊芬净治疗。复查痰培养：肺炎克雷伯菌肺炎亚种ESBL（+），即产生超广谱B-内酰胺酶细菌。患者咳嗽进一步加重，再次调整抗生素：亚胺培南/西司他丁钠（泰能0.5 g配0.9%NS 250 mL静点1小时，默沙东制药有限公司生产）+伏立康唑（威凡200 mg配0.9%NS 100 mL静点半小时以上，辉瑞制药有限公司生产），用泰能结束后6小时，伏立康唑结束后7小时，当晚夜间突发意识丧失，口唇发绀，口吐白沫，牙关紧闭，呼之不应，全身抽搐，持续3分钟，间隔20分钟左右再次发作，共3次，考虑癫痫。心电监护：心率169次/分，室上性心动过速，血压110/70 mmHg，血氧饱和度最低降至60%。立即肌注地西泮注射液10 mg镇静处理，约5分钟癫痫缓解。为除外肺腺癌脑转移所致，急诊脑CT：脑部未见转移及出血征象。初步诊断癫痫为药物不良反应的可能性大（与亚胺培南/西司他丁钠或者伏立康唑相关），故停用泰能及伏立康唑。调整为美罗培南治疗后，患者未再出现癫痫，病情缓解7天后咳痰增多，痰液粘稠伴憋气症状。痰真菌培养：烟曲霉菌、黄曲霉菌阳性。给予伏立康唑200 mg，q12h+哌拉西林他唑巴坦钠3.375 g，q8h，分别静点，用药6天后患者肺部感染明显好转，更换为口服伏立康唑200 mg，q12 h。患者再次用伏立康唑未出现癫痫症状，考虑患者癫痫发作与亚胺培南/西司他丁钠相关。患者主要用药情况见表 1。

2 讨论

亚胺培南/西司他丁钠（泰能，IPM/CS），组分为亚胺培南500 mg与西司他丁钠500 mg，辅料为碳酸氢钠。临床用于治疗敏感的需氧菌/厌氧菌引起的混合感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。偶见神经系统不良反应，包括癫痫、精神行为异常等，其中癫痫发生率为0.2%~3%^[4-5]。袁进教授^[6]对IPM/CS诱发癫痫28例文献分析总结：癫痫最快发生在滴注后10 min，最迟在用药14 d后出现，首日出现症状者5例, 次日出现症状者7例，第3、4、14日各出现2例，第5、6、12日各出现1例，另有3例时间不详。目前，IPM/ CS引起癫痫发作的机制尚不明确，但多数研究者^[7-8]认为可能是由于碳青霉烯类抗生素通过结合抑制性介质γ-氨基丁酸（GABA），中枢神经系统内的GABA减少是导致患者癫痫发作的主要原因。另有研究^[9-10]表明，与IPM/CS部分结构有关，包括C2侧链结构和人体自身分泌的惊厥成分物质的结构类似，可引起人体产生惊厥表现。IPM/CS氨基团的碱性强度、以及氨基团周围的空间结构均起着重要作用。

本病例为高龄男性晚期肺腺癌合并肺部感染患者，肺癌在整个病程中发生脑转移的比例至少为40%^[11]，出现癫痫症状首先除外肺癌脑转移，而往往可能忽视药物不良反应。该患者在首次使用泰能后发作3次意识丧失、口唇发绀、口吐白沫、牙关紧闭、呼之不应、全身抽搐等癫痫表现，理论上泰能及伏立康唑两药均为可疑，但文献提示伏立康唑使用过程中几乎没有癫痫报道，而泰能有出现癫痫、肌肉痉挛、精神错乱等多例个案报道。而且，本病例再次单独使用伏立康唑，未出现癫痫及其他不良反应，故认为癫痫与IPM/CS相关。

抗菌药物临床应用指导原则2015年版指出：IPM/CS为时间依赖型抗生素，应根据感染严重程度确定给药剂量及间隔时间。IPM/CS主要经肾脏排泄，肾功能不全的病人血药浓度增加及脑膜渗透性增加，应根据情况减量。对于体重轻、高龄患者，给药剂量应按比例降低。有中枢神经系统疾病或癫痫病史患者应慎用或减量。中枢神经系统感染患者应避免使用。

综上所述，一方面随着IPM/CS在临床的普遍使用，癫痫不良反应必须予以重视，若处理不及时可能危及患者生命。另一方面应根据患者的年龄、体重、肾功能等制定合理剂量和用法，确保患者用药安全。