临床上由外伤、肿瘤、老龄化及其他因素所致的骨、关节损坏, 往往需要用钢板、螺钉、人造关节等来建立稳定的骨支架^[1-2]。目前, 临床上常用的金属骨科植入材料主要包括不锈钢、钴合金和钛合金^[3]。其中, 钛合金由于其弹性模量更接近人体骨组织, 加上良好的生物相容性以及在生物环境下优良的抗腐蚀性等, 在临床上得到了越来越广泛的应用^[4-5]。

医用钛及其合金的发展可分为三个时代:第一个时代以纯钛和Ti-6Al-4V为代表; 第二个时代是以Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb为代表的新型α+β型合金; 当前所处的第三个时代, 则是开发与研制更好生物相容性和更低弹性模量钛合金时代, 其中以β型钛合金研究最为广泛^[4]。

1 低模量钛合金材料的设计

骨科植入物植入人体后, 将长期地处于人体的复杂环境中, 不可避免地要经受生命活动过程中体内的物理、化学以及生物学等多种综合因素的长期作用^[5]。这种相互的作用不仅能使植入物产生形变, 更重要的是还有可能对人体造成各种危害^[6]。因此, 医学临床要求医用钛合金材料必须具有多方面的综合优良性能, 其具体体现分为以下几个方面:

1) 耐腐蚀性。耐腐蚀是指材料植入生物体后对在生物体液介质中发生的一系列化学反应而引起的表面、内部腐蚀, 以及植入物离子进入到生物体体液的抵抗能力^[7]。骨科植入物植入人体后, 处于长期浸泡在含有有机酸、碱金属或碱土金属离子(Na⁺、K⁺、Ca²⁺)、Cl^-离子等构成的恒温(37℃)电解质环境中, 加上蛋白质、酶和细胞的作用, 会对金属产生腐蚀^[2]。主要的腐蚀类型为一般性的均匀腐蚀和点腐蚀、缝隙腐蚀、疲劳腐蚀及应力腐蚀等局部腐蚀。腐蚀不仅会使植入材料的力学性能严重下降, 导致植入的失败, 腐蚀产生的离子、氧化物、氯化物等还会引起局部的炎症、过敏和中毒反应^[7]。由于表面氧化膜的稳定存在, 钛在腐蚀介质中具有优异的耐腐蚀性能, 仅在浓度较高的加热还原性酸中才会发生剧烈腐蚀。正常人体体液NaCl浓度为0.9%, pH值为7.4, 外科手术会导致pH值在7.8~5.5之间波动, 但几天后恢复正常水平^[8]。在这种环境中, 一般的钛合金材料都具有良好的耐腐蚀性能^[9]。

2) 生物相容性。生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念^{[6, 10]}。生物相容性包括血液相容性、组织相容性和力学相容性, 即材料分别与心血管系统和血液直接接触、与生物组织或器官直接接触的相容程度是否会造成毒害作用, 以及材料植入体内后承受的负荷和与植入部位组织弹性形变相协调的性能。金属材料对组织的毒害作用主要是取决于其由于腐蚀而释放的金属离子类型及释放速度。生物相容性的优劣是生物医用材料研究设计中首要考虑的重要问题。纯钛及其合金的出色生物相容性主要归功于其表面附着的氧化层^[7]。TiO₂不仅具有较低的毒性, 在水中的溶解度也很低, 而Ti(Ⅳ)_(aq)与生物分子反应的活性很低, 接近于化学惰性^[11]。

3) 低弹性模量。低弹性模量是针对材料力学相容性提出的, 取决于金属原子的本性和晶格类型。当材料植入人体后, 由于人体的运动, 会与周围的骨组织发生拉压和弯曲等力的作用。由于通常金属材料的弹性模量要高出人体骨弹性模量一个数量级, 所以导致力不能够很好地传递给相邻的骨组织, 从而产生"应力屏蔽", 这将使得种植体周围出现骨吸收, 引发骨组织厚度下降和骨质疏松, 最终引起种植体松动或断裂, 导致种植失败。因此, 要尽量降低金属植入物的弹性模量, 缩小其与骨组织之间的弹性模量差距, 以减少应力屏蔽现象对骨组织的损伤。

4) 良好的力学性能。力学性能主要指强度、塑性、疲劳性能和耐磨损性能。骨科植入物植入人体后主要是作为受力器件植入的, 必然会承受人体的重量和运动造成的应力, 例如人工髋关节, 每年将承受约3.6×10⁶次几倍于体重载荷的冲击和磨损, 因此, 材料必须具有一定的强度、塑性以及优良的疲劳性能和耐磨性能。钛的密度较小, 约为钢的一半, 但是钛及钛合金的强度却与优质钢相当, 因此钛和钛合金的一个显著优点就是比强度很高, 是一种很好的热强合金材料^[5]。

自20世纪40年代开始, 经过众多科研工作者的不懈努力, 大量的生物钛合金材料被开发出来。20世纪90年代, 人们开始研发不含有毒元素、高强度、低模量的第三代新型β型(包括全β型、亚稳β型、近β型或称富α+β型)医用钛合金^[12]。但是, 目前所开发的β型钛合金依然存在着一些问题, 比如合金冶炼高熔点、原材料价格昂贵、金属表面改性等, 使其不能满足生物工程的广泛应用需求。因此, 业界相关的工作者通过各种合金成分设计和熔融技术, 不断地对β型钛合金进行优化设计, 力求设计出更适合生物工程使用的钛合金材料。

2 新型低模量钛合金材料研究现状

目前, 国内外已报道的各类新型医用钛合金多达近百个, 合金设计包括二元系到六元系合金, 合金元素涉及近20个^[13]。大量的研究表明, 生物相容性元素Nb、Zr和Ta的严格应用可使钛合金的潜在组织反应达到最小, 同时获得较低的弹性模量。Zr、Nb、Mo、Sn能够使Ti基体强化而对塑韧性的不利影响较小, 同时对降低弹性模量有利^[12]。但是, Zr、Sn、Mo、Nb、Ta等元素对多元钛合金强度、塑性和模量等理化性能的影响, 与其在合金中配比存在非线性或定量依存关系, 不同元素对合金性能的影响各不相同, 而力学性能随着合金成分的变化显得更加复杂, 因此, 需要严格选择和控制合金元素特别是β相稳定元素及配比, 并关注合金多元化后对性能的耦合影响^[14]。

丁聪琴^[4]和贾庆卫等^[3]分别将合金元素Ti、Nb、Zr按照不同比例进行混合, 使用熔炼技术和时效处理制备了4种Zr含量逐渐升高的Ti-NbZr合金(C1、C2、C3、C4)。通过X射线衍射、扫描电镜和透射电镜观察合金的微观结构, 并对其力学性能进行了分析。结果表明, 该合金材料弹性模量最低可达到52Gpa, 接近人体皮质骨(约为30Gpa), 抗拉强度706~874Mpa, 延伸率5.4%~20%, 最高可达23%, 体现出了良好的应用前景。

华南理工大学开发了一种名义成分为(Ti- 35Nb-7Zr-5Ta)₉₈Si₂的新型β钛合金, 该合金采用d电子合金设计理论设计, 放电等离子烧结法(SPS)制造, 具备低弹性模量(37Gpa)、高强度、高塑性以及超细晶结构^[15]。其中Ti-35Nb-7Zr- 5Ta已被证实具有良好的生物相容性和较低的弹性模量, 而Si元素具有增加非晶形成和晶粒细化的功能, 同时也具有良好的相容性。孙钰等^[16]通过浸提液浸泡、细胞培养、小鼠植入试验等对其合金的耐腐蚀性、生物相容性、生物活性以及骨整合能力进行了实验和评估, 结果显示, 新型超细晶低弹钛合金(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)₉₈Si₂具有耐腐蚀性良好、生物活性高、骨整合能力优秀, 并且生物相容性良好, 没有细胞毒性和组织排斥反应, 具有很好的应用价值。

田恬等^[17]研制的Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金, 经过冷轧变形和时效处理后, 使用力学试验机、X射线衍射仪、透射电子显微镜、原位同步辐射和利用弹塑性自洽模型等, 对处理后的合金相变、微观结构变化以及其力学性能进行了系统的研究。结果显示, Ti-33Nb-4Sn(wt.%)合金抗拉强度可达到855 Mpa, 弹性模量为36 Gpa, 更加接近人体骨, 有很好的应用前景。并且该研究分析了合金低模量机制和变形行为的物理机制, 为后续研究工作提供了指导。

中科院金属研究所郝玉琳等^[18]开发的Ti2448 (Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn)合金抗拉强度约900 MPa, 初始杨氏模量约40 GPa, 平均杨氏模量 < 20 GPa, 在高强度状态下实现了与人体骨骼的弹性匹配。该合金在600 Mpa强度的条件下达到了约6%的单循环能量吸收率, 约为高阻尼分子材料的1/4。其最大可恢复的拉伸弹性应变约3.3%。合金的体模量远低于常规金属材料, 且与剪切模量相当(约24 GPa), 泊松比很低仅为0.14。采用优化的加工工艺, 可以将杨氏模量、体模量、剪切模量和泊松比分别降低到约40 GPa、约18 GPa、约17 GPa和0.095。对于该合金, 研究人员已经通过实验验证了其优异的生物相容性, 其动物实验表明, 该合金材料的低弹性模量使得植入物与动物骨的力学相容性显著提高。

3 低模量钛合金在骨科中的临床前研究

β型合金由于具有低弹性模量将有望应用于骨科中。目前, 国际国内许多研究人员开展了低模量钛合金的临床前研究工作, 这些研究为β钛合金将来在骨科中的应用奠定了重要的基础。

国际学者中, 日本的Miura等^[19]研究了低模TiNb-Sn合金的细胞毒性和骨组织相容性。其通过直接接触细胞培养法对Ti-25Nb-11Sn的细胞毒性进行了评价; 将金属棒植入兔的股骨中, 对其骨组织相容性进行了检测。结果表明, 这种与人骨模量接近的Ti-Nb-Sn合金是生物惰性的, 并具有与Ti- 6Al-4V合金相似的高度骨相容性。

Fukuda等^[20]研究了Ti-Zr-Nb-Ta合金的骨结合力。该研究将在不同温度下经Acahw(碱、CaCl₂、加热、水)处理后合金材料植入兔胫骨内, 结果表明, 未经表面处理的Ti-Zr-Nb-Ta合金几乎没有骨结合力, 而经过表面处理过的植入物随着植入时间的延长骨结合力逐渐增强, 并且, 经过700℃加热处理的合金材料其骨结合力要优于经过600℃加热处理的合金材料。

国内学者中, 第四军医大学石磊^[21]将两种弹性模量钛合金分别植入到新西兰大白兔, 其中左侧为Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn, 右侧为Ti-6Al-4V, 术后4、8、12周分别处死动物, 采用X线、组织学、生物力学及Micro-CT对标本进行评价。其研究结果表明, 新型低弹钛合金Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn内植物, 相比于临床常用的Ti-6Al-4V内植物, 能将更多的应力均匀地传递到周围骨组织中去, 降低了应力集中效应, 减少了骨组织的吸收, 有利于植入物-骨界面的新骨形成, 提高了骨界面的接触率, 有利于骨整合, 从而提高植入物的生物稳定性。

中国医科大学附属第二医院赵永康等^[22]研究了活化低模量Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和Ti-Nb-Zr-Sn系合金的生物相容性。该研究得出了种植体和下颌骨的三维有限元模型、不同材料种植体的弹性模量对下颌骨应力分布的影响, 最终通过三维有限元分析验证了低弹性模量钛合金更有利于应力向周围骨组织传导, 具有更好的种植体-骨结合能力; 且有利于维持界面的稳定, 可改善种植体的生物力学相容性, 对提高种植义齿的远期成功率具有十分重大意义。此外, 该团队还研究了氧化加碱处理的Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn合金表面的生物相容性, 以及Ti- 24Nb-4Zr-7.9Sn经过阳极氧化(AD)技术处理后对成骨细胞增殖和分化的影响^[23-24]。试验结果表明, 氧化加碱性活化方法是一种良好的钛合金表面处理方法; 阳极氧化处理的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn钛合金可促进成骨细胞的分化。

上海交通大学附属第九人民医院贾庆卫等^[25-26]对其自行研发的新型β型钛合金(Ti-Nb-Zr)从体内和体外两个方面进行了一系列生物相容性评价实验。体内实验部分:实验1中选取24只成年SD大鼠, 将钛铌铣β型钛合金(Ti-Nb-Zr)颗粒混悬液注入其皮下气囊模型, 采用ELISA法对囊内液体的IL-6和TNF-α进行了测定, 用囊壁组织学切片进行炎症细胞反应分级和囊壁厚度测量, 测量结果显示, 与传统的钛铅钒合金(Ti-6Al-4V)相比, Ti-6Al-4V组引起的TNF-α升高明显高于Ti-Nb-Zr组(P < 0.05)。两种材料均不能引起IL-6分泌的显著增加(P>0.05)。Ti-Nb-Zr组气囊囊壁厚度明显小于Ti-6Al-4V组(P < 0.001)。实验2中将Ti-Nb-Zr做成接骨板固定在兔的胫骨上, 于手术后4、8、12、24、36周分别观察接骨板周围的纤维膜形成情况和Ti-Nb-Zr-骨界面骨结合, 并与不锈钢接骨板比较。Ti-Nb-Zr接骨板周围软组织反应与不锈钢相近。12周时, 骨与Ti-Nb-Zr接骨板的界面为直接接触, 中间无软组织间隔。螺钉与骨也能形成较为牢固的钉-骨直接接触。体外实验中, 采用L-929细胞(小鼠成纤维细胞)对合金进行细胞毒性试验, 将细胞相对增殖率(RGR)转换成6级材料毒性进行评级, 结果显示, Ti-Nb-Zr的细胞毒性为0级。将1μm左右的钛铌锆合金(Ti-NbZr)颗粒与J774A.1巨噬细胞体外共同培养24~48 h后, 观察细胞变化、测定IL-6和TNF-α表达, 并与传统的人工关节假体材料进行比较。结果显示, 吞噬了Ti-Nb-Zr颗粒的J774A.1巨噬细胞形态改变明显轻于钴铬钼颗粒组和钛铝钒颗粒组。48 h后, 钴铬钼颗粒和钛铝钒颗粒引起IL-6和TNF- αmRNA表达增加比Ti-Nb-Zr颗粒更加明显。该研究分别从体内、体外两个方面印证了低弹性模量Ti-Nb-Zr钛合金优良的组织相容性, 是一种有前途的骨科内植物材料。

孙钰等^[16]对(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)₉₈Si₂的生物活性以及骨整合能力进行了测试, 通过将小鼠前成骨细胞MC3T3-E1与合金试样培养以及后续的检测处理评价了合金对成骨细胞粘附的影响对于细胞增殖和代谢的影响, 结果显示, 该合金材料表面细胞黏附情况与Ti-6Al-4V相近, 细胞增殖、代谢等均未见明显影响, 有较好的生物相容性。另外, 在骨整合能力评价实验中, 选择6只健康成年新西兰大白兔作为受试动物, 每只受试动物双侧股骨分别植入Ti-6Al-4V和(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)₉₈Si₂合金, 每侧股骨植入3个, 术后3个月处理受试动物。经过后续处理和统计分析, 实验结果显示, 材料与骨组织结合较好, 并且(Ti-35Nb-7Zr-5Ta)₉₈Si₂与骨的接触率(77.45%)大于Ti-6Al-4V与骨的接触率(73.31%), 并且前者的骨结合力(377N)大于后者(284N)。

4 展望

国内外学者的研究已经初步显示了新型低弹性模量钛合金应用于骨科的可行性和优越性。新型合金具有无毒性、低模量、高比强度、优异的冷热机械加工性能以及良好的骨组织相容性等优点, 因而有望在将来替代现有的纯钛和Ti-6Al-4V合金广泛应用于骨科。

然而, 纵观医用钛合金材料的研发历史, 新型低模量钛合金目前基本均处于临床前实验研究阶段, 并未见有临床实验的相关报道, 在未来的发展中, 有效开展临床试验将是当务之急, 另外低模量合金在人体中植入的长期安全性等问题也有待深入开展和探讨。进一步提高医用钛合金材料的生物及力学相容性, 最终解决或改善其体内的生物安全性和服役长效性问题仍将是业内今后研究的重点。除此之外, 我国国家标准《GB/T 13810- 2017外科植入物用钛及钛合金加工材》^[27]目前仍只有TA1ELI、TA1G~TA4G、TC4、TC4ELI和TC20允许批量化生产和市场应用, 尚没有一个新型β型钛合金纳入国家标准。因此, 加快医用钛合金原材料及相关产品的国家和行业标准化研究和标准的制(修)订迫在眉睫。

新型的低模量钛合金最终应用于骨科植入物是行业发展的必然趋势, 虽然目前的研究和应用仍然存在着一些问题, 但相信经过国内外学者的不断探索, 终将攻克层层困难, 实现新型低模量钛合金在骨科中的应用, 为造福人类带来福音。