药品安全与公众健康息息相关，药物警戒（Pharmacovigilance）在其中发挥了重大作用。世界卫生组织（WHO）对药物警戒的定义为发现、评价、理解和预防药品不良反应或其他任何与药物相关问题的科学和活动，它不仅与药物治疗学、临床药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关^[1]。药物警戒与药物不良反应监测和报告有所关联，但不仅仅局限于药物不良反应监测和报告，药物警戒贯穿在药品前期研发和上市后的全生命周期中，同时，包括了药品误用、滥用、用法错误及药物相互作用等情况。

新修订的《中华人民共和国药品管理法》第十二条第二款中明确规定了“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”同时，在第八十一条规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告^[2]。标志着我国正式引入药物警戒制度，并规定了药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构主动开展药物警戒的义务。我国已经建立的药品不良反应监测和报告制度，是药物警戒制度的一项重要构成部分。目前的不良反应监测和报告制度已不能满足药品监管需求，急需建立适合我国国情的药物警戒制度。本文通过对比研究了WHO、美国和欧盟的药物警戒制度，并结合新修订的《药品管理法》，为我国药物警戒制度的实施提出了几点建议。

1 WHO药物警戒制度 1.1 基本情况

WHO的药物警戒监测机构为瑞士乌普萨拉监测中心（UMC），又称国际药品不良反应监测中心^[3]，主要职责为收集、分析和研究来自各个成员国家的个例安全报告（ICSR），监测范围涉及到产品质量问题、不良反应及用药错误等。WHO作为一个信息枢纽，通过统一收集各个成员国之间的数据，进行大数据分析，并将警示信号反馈给各成员国。

1.2 法律框架

2012年，WHO出版的《药物可及性和卫生技术管理》一书中，明确了国家药物警戒的活动和管理框架体系^[4]。2015年，WHO发布《国家药物警戒体系评价指标实践手册》，用于评估药物警戒系统的基础状况和发展进程，衡量实施药物警戒计划所达到的实际程度^[5]。

1.3 运行模式

由于各成员国个例安全报告数量庞大，质量也参差不齐，为了提高收集报告的质量，WHO通过电子系统Vigiflow收集不良反应报告，统一接受ICH-E2B标准格式的表格，并通过Vigibase系统对报告进行编码处理，通过Vigisearch/Vigimine系统进行搜索和数据分析^[6]。Vigimine通过贝叶斯置信神经网络法（BCPNN）挖掘潜在的不良反应信号，当IC₀₂₅（药物-不良反应表现）大于0，且信号来自不同国家，确认为“潜在信号” ^[7]，UMC内部专家调研和评估后，最后将形成的风险信号通过《signal》杂志发送各成员国的药物警戒中心和涉及的制药公司^[6]。

2 美国药物警戒制度 2.1 基本情况

美国的药物警戒监测机构为美国食品药品监督管理局（FDA），具体在药品审评与研究中心（CDER）监测与流行病学办公室（OSE），设立了药物警戒与流行病学办公室（OPE）和用药错误预防与风险管理办公室（OMEPRM）^[8]。

2.2 法律框架

《联邦食品、药品和化妆品法》（FD & CA）§355章中规定应研究上市后风险识别和分析方法，建立风险识别和分析体系。其中第一部分规定了风险评估和降低策略（REMS）详细情况^[9]。此外，FDA发布了若干指导原则，如2001年发布的《人用药品和生物制品上市后安全报告指南》 ^[10]，2005年发布了《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指导原则》 ^[11]，2019年发布了《REMS计划和报告指南》 ^[12]，为上市药品持有人开展药物警戒相关工作提供了法规指南依据。

2.3 运行模式

FDA收集个例安全报告的方式主要包括被动监测（自发报告系统）和主动监测、观察性研究和临床试验等。被动监测包括药品生产企业的强制报告及医疗卫生人员和用药者的MedWatch自愿报告系统，其中绝大多数来自于生产企业的强制报告。个例安全报告以ICH-E2B标准格式输入FDA不良事件报告系统（AERS）。主动监测主要基于现有的医疗数据系统，如电子病历、医疗保险等数据库，广泛收集各种医疗资源信息，监测药品安全。FDA于2008年启动了哨点计划（Sentinel Initiative），通过利用各种医疗数据库，如医保数据库、电子病历及药品监管数据库等，主动监测药品安全。观察性研究一般指新药上市后临床试验研究^[8]。

3 欧盟药物警戒制度 3.1 基本情况

欧盟的药物警戒监测中心设在欧盟药品管理局（EMA），下设药物警戒风险评估委员会（PRAC）。PRAC主要负责评估药品风险的各个方面，包括识别、分析、降低和沟通药物在治疗效果时的不良反应风险，设计和评价药品上市后安全性研究以及进行药物警戒审计等内容^[13]。欧盟药物警戒系统为地方分管，各成员国药品管理局监测药物临床试验期间及上市后药品安全信号，收集个例安全报告来评估风险和收益，并统一上报，及时发现问题，降低风险。

3.2 法律框架

根据欧盟指令2001/83/EC规定，EMA各成员国及欧盟委员会建立一个数据处理系统，通过该系统上报在境内发生的严重不良反应，并给予网络数据，对药品风险效益进行评估。另外，欧盟法规No 726/2004中明确了EMA各成员国建立并维护药物警戒数据库的责任要求^[14]。2012年，EMA发布了《欧盟药物警戒实践指南》(GVP)进一步明确各项药物警戒的程序和流程^[15]。

3.3 运行模式

2001年，E M A建立了药物警戒数据库（EudraVigilance），药物警戒数据库不断更新，欧盟各成员国药监局、药品上市许可持有人和临床试验申办者、患者用该数据库收集可疑不良反应报告。2012年，EMA建立了EudraVigilance访问网站“www.Adrreports.eu” ^[16]，对外公开药品安全监测信息，公众可通过该网站查询药品安全信息。2017年，EMA进一步改进了该数据库^[17]，新增了疑似不良反应报告和分析功能，上市许可持有人及临床试验申办方上报疑似不良反应更方便快捷，也利于数据分析^[18]。

EMA收集个例安全报告主要包括自发报告、征集报告和文献报告三种方式。自发报告主要由上市许可持有人申报来自欧盟或境外的，由专业医护人员或患者发现的所有疑似不良反应报告。征集报告主要指药物上市后研究。文献报告可检测活性成分的副作用，提高药物警戒系统数据报告的质量和连续性^[14]。自2011年开始，欧盟发布年报统计每年EudraVigilance的基本情况。根据2018年年报^[19]显示，EudraVigilance数据库中累计收集到14500000份个例安全报告，其中主要是上市后不良反应报告。2018年共收集2015881份上市后疑似不良反应报告，比上一年增长了37%。患者或消费者通过各成员国药监局或上市许可持有人递交的报告数量上升了91%（172762份）。

4 我国药物警戒制度实施过程中的建议与思考

通过对WHO、美国和欧盟的药物警戒制度对比发现，我国的药物警戒制度处在刚刚起步阶段，无论从法规建设层面还是运行操作层面都没有具体规定与实施措施。同时，我国尚未强制要求提交安全报告，提交报告的积极性明显不足，报告数量较少。我国对药品安全报告的分析也没有与国际接轨，尚未建立统一格式的专业数据库。因此，可以借鉴国外先进的理念和措施，为我国构建药物警戒制度提供支持。以下具体从法律法规框架方面、科学监管体系方面、建立专业数据库方面以及加强药品上市许可持有人报告方面提出了建议。

4.1 不断完善我国药物警戒制度的实施细则及指导文件

目前，新修订的《药品管理法》中明确提出建立药物警戒制度，确定了药物警戒的法律地位，但尚未制定相应的实施细则及指导原则等配套文件。例如第八十一条规定药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门制定^[2]。在实施细则方面，对比《欧盟药物警戒实践指南》（GVP）可以发现，其中对药物警戒的各种术语、不同类型的报告方式和程序都有详细的规定，并明确了药品上市许可持有人、临床机构、患者上报安全报告的方式与途径。

因此，建议参考国外先进的药物警戒监管经验，并结合我国具体国情，尽快制定相应实施细则和指导文件，明确上市许可持有人、生产企业、经营企业、临床试验机构及患者等上报药物安全报告的权利义务、申报方式及程序等，为国内申报安全报告提供指导。同时，明确药物警戒进一步结合临床试验研究和观察性研究，扩大药物安全数据的收集范围，鼓励用药患者提交报告。

4.2 建立科学监管体系，整合药品全生命周期监管

药物警戒贯穿于药品的全生命周期中，但我国药品上市前和上市后监管分设在不同的部门，其中药品上市前的监管主要在药品审评中心，评估药品在临床试验期间的安全性，而上市后的监管主要在药品评价中心，评价药品上市后使用过程中的安全性。建议两个监管部门通过进一步加强合作、信息共享及建立统一的信息平台等措施，统一药品上市前和上市后全生命周期监管。此外，药物警戒监测范围也不能局限于药品不良反应，同时，应该包括药品误用、滥用、用法错误及药物相互作用等信息。

与此同时，建议各级药品监管部门进一步在原来不良反应监测的基础上，不断健全药物警戒运行方式，负责本行政区域内药物警戒信息报告和监测等技术工作。省局药品监管部门不断加强对药品上市许可持有人、医疗机构、经营企业的监督指导，并对药品安全报告负责人员进行培训。根据《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号文）^[20]及新《药品管理法》第三十七条^[2]的要求，药品上市许可持有人以年报的形式向省局报告药品上市后研究、风险管理等情况。因此，省级药监部门定期收集药品上市许可持有人的年报，严厉查处药品上市许可持有人不履行直接报告责任的行为。

4.3 建立专业的药物警戒数据库，统一报告格式

目前，我国已经建立了“药品不良反应监测系统”，上市许可持有人、生产企业、医疗机构或经营企业可直接上报不良反应和药物滥用情况。建议在该系统的基础上，进一步建立完善专业统一的药物警戒数据库。报告内容可增加药品误用、用法错误及药物相互作用等信息，报告主体可增加用药患者等。同时，建议该数据库对各级药品监管部门开放，以方便监管部门随时掌握药品的安全信息，提高日常监管效率。随着药物警戒制度的不断完善，逐渐对上市许可持有人、医疗机构和患者等开放，医务工作者和公众能通过网络查询，及时了解药品不良反应等信息，更好地促进临床合理用药^[21]。

统一药品安全报告的格式不但有利于提高报告的质量，也能更好地与国际接轨，提高对报告的提取和分析效率。我国尚未采用国际通用的ICH E2B(R3)格式提交报告，但随着2017年6月我国正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），对外发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》 ^[22]，决定适用《E2B(R3)：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》等二级指导原则。因此，建议在ICH E2B(R3)框架下，进一步完善药物警戒数据库，统一药品安全报告格式。

4.4 加强药品上市许可持有人报告

目前，国内主要采用自发报告系统，医疗机构申报较为积极，申报数量较多，但药品上市许可持有人或生产企业申报意愿较低，漏报率较高。建议参照美国或欧盟的药物警戒报告体系，充分发挥上市许可持有人的主体责任，强制上市许可持有人或生产企业报告。国家药品监督管理局2018年第66号公告中明确持有人应当建立健全药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、报告获知的所有不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价、主动采取有效的风险控制措施^[20]。新《药品管理法》第八十条和第八十一条明确规定了上市许可持有人在药物警戒中的主体责任，应当开展药品上市后不良反应监测，发现疑似不良反应的，应当及时向药监部门和卫生部门报告。第八十三条规定药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价^[2]。此外，对未履行药物警戒职责的上市许可持有人等的行为给予一定的处罚或经济罚款。新《药品管理法》第一百三十四条规定药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款^[2]。

政策的密集出台，强调了药品上市许可持有人的主体责任。建议药品上市许可持有人或生产企业完善药物警戒管理，提高对药物警戒的重视。包括设立专门的药物警戒部门并配备专职人员^[23]，收集药品上市前及上市后的不良反应、误用、滥用、用法错误及药物相互作用等安全性信息，及时分析并上报，依法主动承担相应的药物警戒工作。