作为第三代抗组胺药，地氯雷他定是氯雷他定在体内的活性代谢产物，其抗组胺作用比氯雷他定强，具有起效快、作用持久、无中枢系统镇静作用、无心脏毒性及药物相互作用少等优点^[1]，已广泛应用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等症。据文献报道，地氯雷他定存在无定形和四种结晶型^[2-4]，分别为晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ。目前制剂用地氯雷他定原料多为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合物，虽然制备纯度较高的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ原料的方法较成熟，但是其一种晶型的纯品易发生转晶现象，而两种晶型按一定比例混合后稳定性较好，不易转晶，可保证制剂过程的稳定^[5]，常用的生产工艺得到的原料以晶型Ⅰ为主，晶型Ⅱ所占比例不超过15%。

粉末X射线衍射法（X-ray Powder Diffraction, XRPD）是药物晶型分析的常用方法，在多种晶型混合物的衍射图谱中，衍射线的位置（2θ）是由晶体的周期性决定的，而衍射线的强度是由一定结构的原子团与点阵共同决定的。不同物相的结构不同，也就是在周期性或原子团组成与结构上总有这样或那样的不同，因而它们的衍射谱总是有区别的，具有特征性，且由于其中各相的结构并不变化，它们各自的衍射谱也不会变化^[6]，因此该方法可用于多相混合物的定性、定量分析。欧洲药典、美国药典和中国药典2015年版均收载了该方法，常用的定量分析方法有外标法、内标法和标准加入法^[7]，通过选取1~3个特征衍射峰，建立混晶样品的标准曲线测定原料药中晶型的比例^[8]。本文将参照文献报道的方法，以内标法和标准加入法相结合的方法测定地氯雷他定中晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的比例。

1 材料与方法 1.1 仪器

Rigaku D/Max 2200型粉末X射线衍射仪（日本理学公司）。

1.2 试药

地氯雷他定原料（批号：DS03327，DS03328，DS03329）为国外企业的产品；地氯雷他定晶型Ⅰ对照品（批号：DS/RS/1/1301，纯度＞99.0%）和晶型Ⅱ对照品（批号：DS/RS/2/1312，纯度＞99.0%）由企业提供。

1.3 试验条件

阳极靶Cu，配Ni滤光片，射线管电压40 kV，电流40 mA，接收狭缝0.15 mm，发散狭缝1°，防散射狭缝1°，扫描范围2θ＝5°至35°，扫描速度每分钟0.5°，扫描间隔0.02°。分别取测定标准曲线用混合对照品，混合样品及混合对照品500 mg，过100目筛，取50 mg，置载样玻璃片凹槽中，用玻璃片正压法制片。

1.4 样品的制备

测定标准曲线用混合对照品，由地氯雷他定晶型Ⅰ对照品和晶型Ⅱ对照品以重量比60:40，70:30，80:20，90:10，95:5混合制成，每份约500 mg。混合样品由450 mg样品和50 mg晶型Ⅱ对照品混合制成。测定用混合对照品由晶型Ⅰ对照品450 mg和晶型Ⅱ对照品50 mg混合制成。所有样品和对照品称取后置西林瓶中，经涡旋振荡5分钟使混合均匀。

1.5 选择特征衍射峰

在地氯雷他定的粉末X射线衍射图谱中，晶型Ⅰ在2θ=13.2°、18.7°、20.2°、21.1°、25.3°、26.3°和29.4°有强特征峰；晶型Ⅱ在2θ=13.1°、18.7°、20.2°、22.4°、27.4°和29.0°有强特征峰。根据欧洲药典的规定，2θ误差范围为±0.2°，为避免两种晶型的特征峰相互干扰，晶型Ⅰ可选择的特征峰在2θ=21.1°，25.3°，26.3°和29.4°，晶型Ⅱ可选择的特征峰在2θ=22.4°和27.4°；而晶型Ⅰ在2θ=27.6°有衍射峰，晶型Ⅱ在2θ=21.2°、25.3°和26.3°有衍射峰，因此，为尽量减少弱衍射峰对计算结果的影响，选取2θ=29.4°为晶型Ⅰ的特征峰，2θ=22.4°为晶型Ⅱ的特征峰，以特征峰的面积进行计算。

1.6 试验方法

由于地氯雷他定原料中以晶型Ⅰ为主，晶型Ⅱ比例小于15.0%，为降低系统误差，且不引入外源性内标物，因此用晶型Ⅱ为内标，以晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的特征峰面积比对重量比线性回归，得到线性方程。测定混合样品与混合对照品后，以混合样品图谱中晶型Ⅱ的特征峰（2θ=22.4°）面积减去混合对照品中晶型Ⅱ的特征峰面积，所得结果为样品中晶型Ⅱ的特征峰面积；以样品中晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的特征峰面积比计算晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的重量比，因为样品主要由晶型Ⅰ和晶型Ⅱ组成，即100%，从而可以计算晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的比例。

2 结果与讨论 2.1 专属性

粉末X射线衍射法能够鉴别特定物质的不同晶型，地氯雷他定样品的衍射图谱中可见晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的特征衍射峰（图 1），该方法专属性较好。

2.2 重复性试验

取晶型Ⅰ和晶型Ⅱ对照品，分别以重量比9:1混合制成6份各约500 mg的混合对照品，测定XRPD图谱，以图谱中晶型Ⅰ的特征峰（2θ=29.4°）与晶型Ⅱ的特征峰（2θ=22.4°）面积比计算重复性，RSD为1.1%（表 1）。

2.3 线性和范围

以5份晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合对照品XRPD图谱中晶型Ⅰ的特征峰与晶型Ⅱ的特征峰面积比对重量比进行线性回归（表 2、图 2），得到线性方程：y=2.3205x-1.5641（r=0.9986）。

2.4 加样回收试验

采用加样回收试验，取地氯雷他定样品450 mg与晶型Ⅱ对照品50 mg混合均匀，分别制成6份混合样品，测定回收率为93.7%，RSD为1.4%。

2.5 检测限

将晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的对照品以不同比例混合，以晶型Ⅰ的特征峰强度计，当信噪比为3:1时，测定检测限为8.5 mg·g^-1。

2.6 定量限

将晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的对照品以不同比例混合，以晶型Ⅰ的特征峰（2θ=29.4°）强度计，当信噪比为10:1时，测定定量限为25.9 mg·g^-1。

2.7 样品测定

按照“1.4”节方法制备混合样品与混合对照品，每批样品制备6份，各测定1次，混合对照品制备1份，重复测定6次，样品中晶型Ⅱ的特征峰面积，以混合样品中晶型Ⅱ的特征峰面积减去混合对照品中晶型Ⅱ的特征峰面积平均值计，通过线性方程计算3批样品中晶型Ⅰ的含量（表 3）。

3 讨论

在标准曲线测定时，将晶型Ⅰ和晶型Ⅱ对照品混合后，晶型Ⅰ的特征峰与晶型Ⅱ在2θ=28.7°的衍射峰较接近，随着晶型Ⅱ对照品的重量比增大，2θ=28.7°衍射峰的峰面积增大，可能影响到晶型Ⅰ特征峰的寻峰和峰面积结果（图 2），由于样品中晶型Ⅱ的比例不到10.0%，该衍射峰的峰面积很小（图 1），对样品中晶型Ⅰ特征峰的寻峰和峰面积结果影响不大。在样品的衍射图谱中，晶型Ⅱ的特征峰面积较小，因此直接用其面积值进行计算易导致较大误差，采用标准加入法可减少系统误差对结果的影响。XRPD法定量分析受仪器精度和检测灵敏度影响较大，随着衍射仪的技术更新，可得到更好的灵敏度和重复性。对于其他化学药物的晶型分析，尤其是2种以上晶型的混合物的定量分析，有待进一步研究。