Merkel细胞癌（MCC）是一种罕见的、起源于神经内分泌细胞的具有侵袭性的皮肤恶性肿瘤，发生率为每年每百万人中6人发生，多发于老年人，主要表现为日光曝晒后皮肤上的无痛单一肿块，多发部位为头颈部、四肢或躯干^[1-2]。与黑色素瘤（3.8%）相比，MCC具有较高的复发率（30%），且40%的患者出现远处转移^[3-4]。早期的MCC可以通过手术或手术联合放疗来治疗，但是，对于是否提高生存率目前尚无定论^[5]。对于晚期MCC主要以化疗为主，一线的治疗方案通常是卡铂/顺铂联合依托泊苷治疗，除此之外，环磷酰胺、阿霉素和长春新碱也可以考虑^[6]。不幸的是，所有的化疗方案均未显示出明显的生存优势^[7]，因此，新的治疗药物或方法的发现显得尤为重要。

程序化死亡受体-1/程序化死亡受体-配体1（PD-1/PD-L1）免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善肿瘤患者总生存期。虽然近年来国外不断研制并上市了新的PD-1/PD-L1抑制剂，但是，对于治疗MCC的药物仍然空白。avelumab（商品名：Bavencio）是人源化的IgG₁单克隆抗体，该药与PD-L1结合，抑制PD-L1与PD-1的结合，从而起到抗肿瘤的作用。2017年3月，美国FDA快速批准用于治疗成人和12岁以上儿童患者转移性MCC^[8]，成为第一个采用免疫疗法治疗MCC的药物。

1 作用机制

正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而PD-1与PD-L1结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞并向肿瘤细胞发出攻击信号^[9-10]。研究显示，PD-1和PD-L1的免疫逃避是导致MCC治疗失败因素之一^[11-12]。avelumab与PD-L1结合，阻断PD-L1与其受体PD-1相互作用，释放PD-1对T细胞的活化作用，激活免疫系统，从而发挥抗肿瘤作用。同时，体外研究显示avelumab也可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；同系小鼠肿瘤模型研究中，avelumab可阻断PD-L1的活性导致肿瘤的生下速度减慢^[8]。

2 药动学

1629名患者每2周静脉输注avelumab（剂量范围为10～20 mg·kg^-1）治疗^[8]，结果显示重复给药约4～6周（2-3个循环）后达到稳态血药浓度（Css），且全身累积量约为1.25倍。受试者静脉输注avelumab（20 mg·kg^-1）达Css后几何平均体积分布容积为4.72 L。

实体瘤患者群体药代动力学（PPK）研究显示^[8]，avelumab的一级消除为蛋白降解，患者静脉输注avelumab（10 mg·kg^-1）时，全身总清除率为0.59 L·d^-1，终末半衰期为6.1 d。

在PK研究中发现^[8]，avelumab的全身总清除率与体重呈正相关，与年龄、性别、种族、PD-L1状态、肿瘤负荷、轻-重度肾功能损害及轻-中度肝功能损伤无关。严重肝损害患者avelumab的药动学数据较少，因此，此部分患者静脉输注avelumab的药动学参数是未知的。

3 临床评价及安全性

2013年Heery等人^[13]开展了一项开放性、单中心、剂量逐渐递增的Ⅰa期临床试验，评估了53名转移或局部晚期实体肿瘤患者（年龄≥18岁）静脉输注avelumab（每2周静脉输注一次，每次静脉输注1 h）的安全性和药代动力学。研究中采用4个avelumab剂量（1 mg·kg^-1，3 mg·kg^-1，10 mg·kg^-1，20 mg·kg^-1），剂量限制性毒性是初步的评估终点，剂量升级患者的安全性（治疗相关的不良事件）、药物代谢动力学及药效学为第二评估终点。研究结果显示：参与剂量限制性毒性分析的18名患者中1名患者（20 mg·kg^-1）出现了剂量限制性毒性。参与安全性分析的53名患者中常见治疗相关性不良事件的发生率为10%，主要表现为疲劳、流感样症状、发烧及发冷；17%患者出现3～4级的治疗相关性不良事件，主要表现为自身免疫障碍、磷酸激酶及转氨酶升高；严重的治疗相关性不良事件发生率为11%，表现为自身免疫障碍、下腹部疼痛、疲劳、流感样症状等。同时，该研究综合考虑该药的药代动力学、靶区占有率和免疫学分析，最终认为10 mg·kg^-1，每2周一次静脉输注为最佳治疗剂量。

Howard和Cordes等^[14-15]报告了一项开放性单臂多中心Ⅱ期临床试验。参加此次临床试验88名患者均为组织学证实的疾病进展或化疗后远处转移的转移性MCC患者（平均年龄为73岁，74%为男性，92%为白种人，且ECOG评分为0～1分）。患者每周2次接受静脉输注avelumab（10 mg·kg^-1，每次输注时间超过60min）直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。根据实体瘤的反应评价标准（RECIST v1.1），对其整体回应率（ORR）进行评估。实验过程中每6周进行一次肿瘤反应评估，最后一名患者完成了12个月的随访后进行疗效分析。研究结果显示：患者随访中位时间为10.4个月，其中28名（31.8%）患者显示出客观反应（其中8名完全有效，20名部分有效）。其中29名患者持续响应，持续响应时间≥6个月的患者为86%（25），持续响应时间≥12个月的患者为45%（13），5名（5%）患者出现3级治疗相关性不良反应（表现为淋巴细胞减少、血肌酸激酶、转氨酶、血胆固醇增加），未见4级治疗相关性不良反应及死亡事件。4名（6%）患者出现严重的治疗相关性不良反应（主要表现为肠炎、输液相关的反应、转氨酶升高、软骨钙化、滑膜炎和间质性肾炎）。

该药是目前唯一可以治疗MCC的药物，美国FDA快速审批通过，因此后续的临床试验研究仍需进一步完善。

avelumab可引起免疫性相关疾病^[8]，如免疫介导性肺炎、免疫介导性肝炎、免疫介导性肠炎、免疫介导性内分泌疾病及免疫性肾炎及肾功能不全等。参与实验的1738名患者中，1.2%发生免疫介导性肺炎，其中0.3%的患者导致永久停药；0.9%发生免疫介导性肺炎，其中0.5%的患者导致永久停药；1.5%发生免疫介导性肠炎，其中0.5%的患者导致永久停药；0.1%发生免疫性肾炎及肾功能不全。avelumab引起的免疫介导性内分泌疾病包括肾上腺机能不全（0.5%）、甲状腺功能减退/亢进（6%）及1型糖尿病（0.1%）。

4 用法与用量

avelumab推荐用量为10 mg·kg^-1，0.9%或0.45%氯化钠注射液250 mL稀释，静脉滴注，每2周1次（病情进展或无法耐受药物毒性时可停药），输注时间应大于60 min^[8]。

avelumab用前4次接受该药治疗时，每次治疗前应提前给予对乙酰氨基酚和抗组胺药物，随后根据情况决定是否给予对乙酰氨基酚和抗组胺药物^[8]。

5 药物相互作用

目前，尚无研究显示avelumab与其他药物之间存在相互作用。

6 结语

MCC是一种罕见的皮肤癌，其治疗方法主要以彻底手术切除为主，但该病容易复发及转移。对于复发或转移的MCC的治疗手段目前严重缺乏，avelumab是一种人源化的IgG₁单克隆抗体，通过抑制PD-L1与PD-1的结合，利用人体自身的免疫系统来抵御癌症的一种新药。目前，avelumab正处于Ⅱ期临床研究阶段，但初步的研究结果显示，该药物除对复发或转移的MCC有效外还对多种实体瘤具有较好的临床效果^[16]，如非小细胞肺癌、膀胱癌、膀胱上皮癌等^[17-18]。该药经美国FDA快速获批上市，但说明中提及了该药不良反应的警示：①该药可引起免疫介导的相关性疾病，如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性结肠炎等，严重者可致死亡。②使用期间可能会引起严重的或危及生命的输液反应。③基于该药的药理作用，该药可引起胎儿畸形，因此，妊娠妇女禁用。同时，该药的远期临床疗效及安全性有待进一步的验证及研究。