药物临床试验（clinical trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性^[1]。开展药物临床试验机构监督检查是保证临床试验过程规范、结果科学可靠、受试者权益得到有效保障的重要手段，也是有效落实《药物临床试验质量管理规范》的重要措施。经过30多年的发展，我国在药物临床试验机构建设、监督管理方面有了长足的进步，也推动了我国药物临床试验的快速发展和整体水平的提高^[2]。随着药品审评审批制度改革的不断深入，国际多中心临床试验多方合作的进一步加深，药物临床试验的重要性愈发突出，国家对药物临床试验机构的监管也越来越严格。为贯彻落实国家药品安全监管要求，严格药品研制监管，提升药物临床试验机构监督管理水平，2014年3月，北京市食品药品监督管理局结合《药物临床试验质量管理规范》，在全国率先制定了《北京市药物临床试验机构日常监督检查标准》，并按照有关标准，组织开展了全面、系统的监督检查工作。本文旨在通过对药物临床试验机构监督检查中发现的问题进行归类，分析问题产生的原因，结合2017年国家对药物临床试验管理改革有关内容，研究监管的措施及对策。

1 基本情况 1.1 药物临床试验机构分布情况

截至2017年6月，北京市共有药物临床试验机构45家（不含军队药物临床试验机构），占全国药物临床试验机构总数的7%左右，数量在全国领先。北京市药物临床试验机构分布涉及11个辖区，主要集中在东城区、西城区、朝阳区、海淀区4个辖区，占全市药物临床试验机构总数的73%。

1.2 药物临床试验项目开展情况

据初步统计，2016年北京市药物临床试验机构共实施药物临床试验约1900项，完成约300项，新增约550项，至2016年底，在研项目约1600项，同比增加11%。从项目来源看，约15%的项目来自北京市的药品生产企业或研究机构，有近52%的项目来自外省市，约33%来自境外。见图 1。

2012年以来，北京市药物临床试验机构处于一个快速发展时期，不论是药物临床试验机构资格认定、试验项目开展还是新专业的发展均呈现出集中增长的态势。在快速发展的过程中，不可避免地会出现一系列问题，这既对监管部门提出了新要求、新挑战，同时，也为规范药物临床试验管理带来了难得的机遇。在这一时期建立的监管体系、机制，积累的监管经验及发挥的监管效能将会对北京市药物临床试验机构质量管理及药物临床试验监管带来深远影响。

1.3 日常监管基本情况

2014年，北京市出台《药物临床试验机构日常监督检查标准》，并首次按照日常监督检查标准组织对全市药物临床试验机构进行了全面、系统的监督检查。2014-2016年，北京市连续3年均实现了对本辖区药物临床试验机构的年度日常监督检查100%全覆盖，逐步建立了药物临床试验机构日常监管体系。

2 常见问题归类及分析

梳理药物临床试验机构监督检查发现的问题，主要可分为机构管理、伦理和专业项目三大类，问题占比分别为22%、23%、55%。见图 2。

2.1 药物临床试验机构管理常见问题及分析

检查中发现，机构管理问题主要集中在质量控制、试验药物管理、体系文件制定及管理等环节。

2.1.1 内部质量控制环节较薄弱

内部质量管理是药物临床试验机构出现问题频次较多的环节。目前，我国一些药物临床试验机构建立了由药物临床试验项目组质控员、药物临床试验专业组质控员和药物临床试验机构质控员组成的三级质控管理模式，通过多层次多环节的质量控制，提高药物临床试验的质量^[3]。也有一些药物临床试验机构采取自身和专业组两级质控模式。不论采取何种模式，其目的都是为了能够及时发现问题，督促解决问题，以确保临床试验的合规性。检查中发现，内部质控问题主要表现为以下几个方面：一是未制定内部临床试验质量检查计划，未按要求实施内部质控管理；二是质量控制执行不到位，如对发现的问题没有实施闭环跟踪，无相应的质控反馈、整改等记录信息；三是质控相关记录不规范，如检查记录表中无检查结果，未按规定的项目内容填写，对所发现的问题记录不全、描述不清、无人员签字等。这些问题暴露出了部分药物临床试验机构没有充分认识到质量管理的重要性，内部质量控制流于形式，未真正地严格落实，未严格执行相关制度及操作规程，仅注重资料收集和归档，而忽略了对试验过程的质控管理；还有一些药物临床试验机构对内部质量管理有关要求的理解与掌握存在偏差，认为申办者派出的监查员实施的质控就可视为本机构内部的质量管理，从而造成了工作的缺位。

2.1.2 试验药物管理不规范

试验用药物管理是药物临床试验管理的重要环节，合理、安全、有效的管理试验用药物是保证临床试验结果真实可靠和受试者安全的重要措施。目前国内对于临床试验用药物的管理主要有药物临床试验机构集中管理和药物临床试验机构与专业组共同管理两种模式。集中管理即由药物临床试验机构设立独立的药物临床试验中心药房，对临床试验药物进行统一管理；共同管理的模式多为药物临床试验机构进行监督，专业组具体实施试验用药物的管理^[4]。现阶段，北京市药物临床试验机构主要以共同管理模式为主，涉及药物临床试验机构和专业组两个环节。检查中发现的问题主要表现：试验药物储存条件不符合要求，如无低温保存设备；试验药物运输过程中，无温度记录；试验药物使用发放记录及回收记录不完整，如无发药日期，未体现药物批号、数量、有效期等信息，无药物管理员签名；药物接收、发放、使用、回收数量不吻合，且无相应说明；药物临床试验机构对专业组临床试验用药管理缺乏有效监督等。这些问题反映出部分药物临床试验机构及专业组在临床试验药物管理方面不规范、不严谨，对相关制度及操作规程的执行不严格、不到位。同时也反映出一些药物临床试验机构管理者、研究者没有充分认识到临床试验用药物管理的严肃性、规范性以及记录的完整与可追溯性对试验研究工作的重要意义。

2.1.3 管理制度、SOP更新不及时，与实践相脱节

虽然大多数药物临床试验机构自成立以来，就在不断完善和修订自身的管理制度和标准操作规程（SOP），不断完善自身的质量控制与保证体系，但是仍然有部分药物临床试验机构对管理制度和SOP的制定与完善工作不够重视，主要表现为仅注重迎接检查，没有把体系建设与临床试验工作紧密结合起来，在相关制度及SOP的制定、完善过程中，“拿来主义”突出，机械地照搬照抄，相关制度及SOP长期未进行更新，导致体系文件与自身实际情况相脱节，可操作性不强。这些问题说明有的药物临床试验机构对药物临床试验管理认识不清、重视不够，人力和财力投入不足，导致无法建立有效的质量管理体系，如药物临床试验机构办公室管理人员较少且多为兼职，秘书身兼数岗，既要管理机构文件，负责档案管理，还要进行质量检查，根本没有足够的时间和精力去把管理工作做精、做细、做到位，药物临床试验机构办公室无法有效发挥对临床试验各专业科室的指导、协调、督导的作用。

2.2 伦理常见问题及分析 2.2.1 伦理审查环节执行不到位

近年来随着监管力度的不断加强，对伦理审查重要性认识的不断加深，伦理审查工作也越来越规范，但检查中发现仍有一些问题需要引起重视。一是跟踪审查缺位。根据《药物临床试验伦理审查工作指导原则》有关规定，伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束，跟踪审查包括修正案审查、年度跟踪审查、违背方案审查、提前终止试验审查、结题审查等。检查中发现有的伦理委员会仅注重对于初始研究方案的审查, 而对于年度跟踪审查、研究方案的变动及修订等缺少必要的关注，跟踪检查工作存在缺位，未有效发挥伦理委员会的审查管理职责；二是严重不良事件审查及信息通报不规范。具体表现为未按要求对严重不良事件进行跟踪审查；年度跟踪审查报告未体现严重不良事件上报及处理情况；严重不良事件审查意见未按要求通报申办者等；三是快速审查不规范。主要表现为部分快速审查项目不符合《药物临床试验伦理审查工作指导原则》快速审查标准; 未按要求在最近一次伦理委员会会议上通报快速审查结果，会议记录中未体现快速审查结果通报情况等。

2.2.2 文档及资质管理不规范

部分伦理委员会存在文档及资质管理问题，主要表现为伦理委员会组织管理制度、工作程序修订不规范，如无修订日期、批准日期、生效日期、批准人、审核人签字等信息，部分项目的伦理审查相关文件未及时归档等；资质管理方面主要集中在人员资质管理上，如伦理委员无任命书、未签署保密协议和利益冲突声明、未制定伦理委员会培训计划、未参加年度培训等。

伦理审查工作是目前伦理委员会工作中的一个薄弱环节，伦理审查工作不到位、不规范的情况仍然存在，尤其是后续的跟踪审查缺失、开展不及时等问题仍较突出。这也进一步提示监管部门，今后需要对伦理问题进行重点监督检查，维护受试者的安全与权益。

2.3 专业项目常见问题及分析

专业项目涉及的检查环节最多，发现的问题也是最多的，集中度相对较高，问题主要集中在以下几方面。

2.3.1 方案执行

方案执行问题是监督检查中出现频次最高的一类问题之一，主要表现：未严格执行入选标准和排除标准（如生化指标不符合要求入组）；筛选期未完成规定的检查项目；随访期检查项目漏查；检查时间超窗；服用禁用药物等。

2.3.2 知情同意

这类问题主要表现为知情同意书填写不完整, 如未注明受试者、研究者联系方式，无受试者签署日期，受试者的法定代理人签署知情同意书时，没有署明与受试者的关系等；具有签字能力的受试者由家属代签知情同意；研究者分工表中未被授权签署知情同意书；知情同意书的签署时间在开始参加临床试验之后；仅有入选受试者签署的知情同意书而无筛选受试者签署的知情同意书等。

2.3.3 质量控制

质量控制问题主要为无专业质控记录，质控记录不完整，如对发现问题记录不清晰、不完整，无相应问题改正记录等。

2.3.4 SOP可操作性

这方面的问题主要表现为针对一些重要环节的SOP可操作性不强，如紧急揭盲SOP未规定如何揭盲、如何记录；质控SOP未规定质控频率、跟踪反馈要求等。

2.3.5 记录报表规范性

常见问题主要为病例报告填写不规范，如随意涂改，对修改内容未签字、未注明日期；病历报告表（CRF）原始资料不一致；不良事件（AE）漏记；门诊或住院病历中无与临床试验有关的记录等。

上述专业项目问题产生的原因主要有三方面：一是研究者对《药物临床试验质量管理规范》相关要求理解、掌握不到位；二是对依法依规开展药物临床试验的认识不到位；三是对内部各项制度、程序的掌握与执行不到位。这些问题暴露出部分研究者对临床试验的合规性没有足够的重视，药物临床试验机构在管理过程中缺乏对研究者的激励与约束机制。药物临床试验机构在规范自身管理的同时，应重视对各专业合规性的管理与引导，加强对各专业研究者的药物临床试验质量管理相关业务培训及内部质量控制，提高研究者对各项法规、规范的依从性。同时也提示监管部门应结合日常监管，加大对试验项目的抽查力度，督促研究者依法依规开展药物临床试验。

3 监管对策研究

2017年10月1日，中共中央办公厅、国务院办公厅正式印发《关于深化审评制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 ^[5]（厅字[2017]42号），提出了临床试验机构资格认定实行备案管理，支持医疗机构、医学研究机构、医药高等学校开展临床试验，完善伦理委员会机制等多项临床试验管理改革意见，进一步体现了“放管服”的监管理念，主要监管形式由事前认定、事后核查转变为事前备案、事中监督、事后核查，管理重点从严格准入向事中、事后监管转变。可以预见，不论相关政策及监管形式如何变化，对临床试验机构及项目执行情况进行有效监督的管理要求是不变的。随着临床试验机构备案制的推出，对临床试验机构强化内部管理的要求将越来越高，监管的重要性也将愈发突出，如何在监管过程中做到“管服”结合，加强指导服务，提高监管效能，发挥机构自律，已成为监管部门面临的一项重要课题，需要紧扣改革的步伐，不断研究探索。

3.1 加强法规建设，完善监管体系

我国在药物临床试验的实施和管理方面起步较晚, 现有法律、法规、规章中针对参与临床试验各主体违法违规处罚措施的相关规定尚不够完善。目前国家对临床试验管理的思路虽然有所调整，监管重点由事前资格认定向事中、事后监管转变，但国家尚未针对临床试验机构事中环节的日常监督出台相关检查标准，各地执行标准及尺度不一致，缺乏对日常监管工作的统一指导和规范。相比而言，美国针对药物临床试验监管的法律法规体系相对较系统、完善。在其联邦法规第21款（21 CFR）“食品与药品”中，详细明确了参与临床试验的各主体的职责并规定了相应的违规处罚措施。在此基础上，1977年，FDA建立了生物研究试验监查体系（BIMO），对药物临床试验进行全面监查^[6]。为此，可借鉴美国等发达国家经验，加强法律法规体系建设，一方面，从法律法规层面明确参与临床试验的各主体的职责及相应的违法处罚措施，加大违法处罚力度；另一方面，从国家层面建立全国统一的药物临床试验机构日常监督检查标准，出台指导日常监管的实施细则，进一步统一监督检查标准，规范监管行为，从而全面提升监管效能；再者还应建立全方位的、覆盖临床试验全过程的检查体系，将参与临床试验的申办者、合同研究组织、研究者、伦理委员会、分析实验室等各方均纳入检查范畴，消除监管盲区^[7]。

3.2 强化日常监督，注重“管服”结合

长期以来，我国对药物临床试验机构的监管偏重准入资格认定，缺乏动态监管，而项目核查多为事后检查, 偏重于临床试验的“真实性”监管, 即数据有没有造假, 而弱化了药物临床试验机构实施临床试验规范性的检查^[8]。随着临床试验机构备案管理的实施，针对机构进行事前的资格认定也将取消，为确保监管效能，强化事中、事后监管，尤其是加强事中日常监督、“管服”结合已成为新形势下推进审评审批制度改革的监管需要，不仅有助于完善监管体系，同时还有利于实现监管部门、试验机构、申办方及社会公众的多方共赢。从检查发现的问题来看，绝大部分属于规范性问题，机构临床试验质量管理不到位、操作不规范等问题仍较突出，这表明目前机构内部的质量管理自律机制尚不成熟，管理水平还有待提高，外部监管仍是督促其合法合规的重要手段。同时，这也提示我们在日常监管工作中应重点关注以下几方面：一是注重长效监管机制建设，从监管制度、检查标准、处置措施、效能评估等方面入手，持续完善日常监管体系建设，突出并规范事中的过程监管，形成长效监管机制；二是注重风险管控，结合国家对临床试验机构备案制的统一部署，加强对新增备案机构的日常监督检查，加大对其承担临床试验项目的抽查力度；三是注重问题导向，重视对检查发现问题的汇总、分析，从问题入手，提高监管针对性，并坚持实施跟踪检查，形成监管闭环；四是注重服务指导，引导机构持续提升自身质量管理水平。从对问题的分析来看，导致临床试验操作不规范、管理不到位的主要原因：一方面是研究者对法律法规理解掌握不到位，对临床试验的合规性没有足够的重视；另一方面是机构自身在管理过程中缺乏发现问题、解决问题的有效管控机制。因此，在监管过程中，应注重引导机构加强对研究者的教育和培训，提高质量管理意识，提升药物临床试验水平^[9]；同时，还应积极指导机构按照检查标准开展自查自纠，强化内部质控，不断完善内部管理与激励机制，全面提升机构自身质量管理能力与水平。

3.3 加强队伍建设，发挥资源优势

为确保监管工作取得实效，除不断完善法律法规及各项管理规章等顶层设计外，另一个关键要素是监管队伍建设。由于临床试验机构及项目管理有其自身的专业特性和法规要求，这对监管人员的专业背景和相关专业知识技能提出了专门的要求，可借鉴GMP、GSP监管队伍建设的成功经验，监管部门内部应根据监管需要，建立一支专业素养高、业务过硬的药物临床试验检查员队伍。建立长效培训机制，定期对检查员进行法律法规、业务知识、检查技能等方面的系统培训，并通过现场实地教学、专题模拟检查等形式，加深检查员对相关业务技能的理解与掌握，从实际操作入手，引导、帮助检查员不断提升业务水平。另外，还应充分考虑药物临床试验涉及不同专业、不同科室、不同治疗领域等实际情况，监管部门检查员不可避免的存在一定的专业知识局限性，因此，日常监管中应科学、合理利用现有专家资源，组建一支涉及各专业及治疗领域的具有临床试验管理经验的专家队伍，并根据工作需要组织相关专家参与日常监督检查，有效补充相关专业领域临床试验监管力量的不足，同时也进一步促进监管部门与试验机构以及不同临床试验机构之间的学习和交流，推动行业管理水平的整体提升。

3.4 加强信息平台建设，提升监管效能

随着国家对促进生物医药创新发展各项政策的陆续出台，对严惩临床试验数据造假的持续高压态势，我国在新药创制领域将迎来宝贵的发展机遇，将为创新药物项目研发及药物临床试验机构发展带来前所未有的机遇，同时也将对药物临床试验监管带来机遇和挑战，传统的监管手段已不能满足行业发展的需要，利用互联网+等信息化手段提高监管效能已成为当前药物临床试验监管的一个重要发展方向。目前国家提出了建设药物临床试验机构备案平台的任务目标，建议依托互联网信息技术进一步实现互联网与传统临床试验监管的结合，以临床试验机构备案平台为基础，构建全国统一的机构备案信息登记、试验项目备案、监管信息采集、统计、分析为一体的药物临床试验监管信息平台，实现对药物临床试验机构及试验项目的全周期数据管理，提高对我国药物临床试验大数据管理、分析、挖掘及使用的能力，使信息数据资源能够真正支持监管、服务监管，切实提升监管效能与管理水平。

3.5 探索临床试验机构信用体系建设，强化行业自律与社会共治

随着临床试验机构备案制等改革措施的推出，临床试验机构的数量将会显著增加，监管中面临的问题也会更加复杂，为切实保障监管效能，仅靠监管部门的力量是不够的，需要积极引导行业自律，推动社会共治，形成监管合力。一方面，应积极探索构建临床试验机构的信用评价体系，研究制定信用评价指标体系和评价方法，逐步建立药物临床试验机构信用档案，实施分类管理，通过行业信用体系建设，引导行业自律，营造良好的行业发展环境。另一方面，应加强对失信机构的约束和惩戒，在严厉打击数据造假等失信、违法行为的基础上，探索建立失信信息记录和披露制度，加强对失信行为的披露和曝光，鼓励社会监督，最终形成行政监管、行业自律与社会监督相辅相成、齐抓共管的社会共治良好局面，切实保障人民群众用药安全有效。