质量控制图是根据假设检验的原理构造的，用于监测生产过程是否处于控制状态的动态图表，是统计质量管理的一种重要手段和工具^[1-4]。质量控制图最早是由沃特·休哈特(Walter Shewhart)博士在1928年提出，所以又称休哈特控制图。质量控制图分为计量型控制图和计数型控制图 2种，用于检测实验室检测结果质量控制的主要是计量型质量控制图^[5-6]。它可以在线监控检测过程所处的控制状态是否可靠稳定，为药品检验质量控制体系的有效实施提供帮助，为制订预防和纠正措施提供参考，保障药品检验质量的均一、稳定^[7]。采用质量控制图进行质量控制也是《检测和校准实验室认可准则》^[8-10]的要求，该准则规定：检测数据结果应“便于发现其发展趋势，只要可行，应采用统计技术对结果进行审查。”《检测和校准实验室能力认可准则在化学检测领域的应用说明》^[11]更加明确地指出：“实验室应使用控制图监控实验室能力”。

目前，我国已经通过国家实验室认可的检测和校准实验室共约7900家；但能有效地采用质量控制图，宏观地评价某项检测结果变异情况的实验室数量并不多。本文以建立熔点测定质量控制图为例，研究并说明了质量控制图制作和应用的过程。希望能为相关实验室提供参考。

1 仪器和试剂

熔点测定仪(型号：MPA100 Opti Melt；生产厂家：美国Stemford Research Systems)；非那西汀(批号：100095-201205；来源：中国食品药品检验研究院)；

统计软件：Minitab 16.0版

2 方法与结果 2.1 控制样的制备 2.1.1 控制样的制备和分装

取非那西汀原料药约500 g，在研钵中研细，细粉过200目筛。取过筛后的非那西汀，置105 ℃烘箱中干燥4小时。将干燥后的非那西汀立即置干燥器中，静置至室温，备用。取干燥后的非那西汀，在适宜的环境中分装至棕色西林瓶中，每瓶分装约0.5 g。铝盖密封保存，即得。

2.1.2 控制样均匀性评价

采用F检验的方式进行控制样均匀性评价。随机抽取非那西汀控制样10瓶，编流水号。按《中国药典》2015年版四部通则0612熔点测定法第一法测定。每瓶样品在重复性条件下测定2次。样品的测定顺序为1-1、3-1、5-1、7-1、9-1、2-1、4-1、6-1、8-1、10-1、10-2、9-2、8-2、7-2、6-2、5-2、4-2、3-2、2-2、1-2。采用单因子方差分析法对检验结果进行统计处理，见表 1。结果表明，在置信度95%时样品的均匀性满足要求。

全部样品A测试的总平均值$\bar {\bar x} = \sum\limits_{i = 1}^m {{{\bar x}_i}/m} = 136.1 $。

测定总次数N＝20。

样品间平方和${Q_1} = {\sum\limits_{i = 1}^m {{n_i}\left( {{{\bar x}_i} - \bar {\bar x}} \right)} ^2} = 0.2125 $。

样品内平方和$ {Q_2} = \sum\limits_{i = 1}^m {\sum\limits_{j = 1}^{n_i} {{{\left( {{{\bar x}_{ij}} - {{\bar x}_i}} \right)}^2}} } = 0.225$。

自由度υ₁＝m-1=10-1=9。

自由度υ₂= N-m ＝20-10=10。

统计量$ F = \frac{{\frac{{{Q_1}}}{{{\upsilon _1}}}}}{{\frac{{{Q_2}}}{{{\upsilon _2}}}}} = \left( {0.2125/9} \right)/\left( {0.225/10} \right) = 1.05$。

F临界值F_{0.05(9, 10)}＝3.02，统计量F小于F临界值，表明在0.05显著性水平时，样品是均匀的。

2.1.3 控制样稳定性评价

可采用t检验的方式进行控制样稳定性评价。使用非那西汀熔点标准物质为质控样，在效期内可免予评价稳定性。

2.2 子组数据的正态性检验

正态性检验的方式有多种，本文在实际使用质控样并建立质控图的过程中，采用的子组大小为3次，即重复测定3次。单日的测定结果不足以进行正态性检验，故在完成均匀性检验后，抽取样品重复测定60次，以评价子组的正态性。测定方法为《中国药典》2015年版四部通则0612熔点测定法第一法，测定结果见表 2。使用此60次测定结果做频次直方图，见图 1。结果表明，子组数据符合正态分布的图形规律。

2.2.1 Anderson-Darling(A-D)法正态性检验

国标《GB/T 4091-2001常规控制图》假定所有计量控制图的子组内变异服从正态(高斯)分布，偏离这一假定将影响控制图的性能。本文首先采用Anderson-Darling(A-D)统计量进行子组数据的正态性检查。结果表明，A-D统计量＜1.0，子组数据接受正态性、数据独立性和测试分辨力适宜性的假设，见图 2。A-D正态性检验步骤如下：

1) 非离群值结果排序成x₁≤x₂≤……x_n，计算样品平均值$\bar x = \frac{{\sum\nolimits_{i = 1}^n {{x_i}} }}{n} = 134.2 $，样品标准差$s = \sqrt {\frac{{n\sum {{x^2} - {{\left( {\sum x } \right)}^2}} }}{{n\left( {n - 1} \right)}}} = 0.197 $。

2) 获取x_i值的标准变量：$ {w_i} = \frac{{\left( {{x_i} - \bar x} \right)}}{s}$，使用标准正态变量z的累积概率表，将w_i值换算成标准正态累积概率p_i值。

3) 计算A²值：

$ \begin{align} {A^2} = & - \frac{{\sum\nolimits_{i = 1}^n {\left( {{2_i} - 1} \right)\left[ {\ln \left( {{p_i}} \right) + \ln \left( {{p_{n + 1 - i}}} \right)} \right]} }}{n} - n\\ = &0.976\;。\end{align} $

计算A^2*值：

$ {A^{2*}} = {A^2}\left( {1 + \frac{{0.75}}{n} + \frac{{2.25}}{{{n^2}}}} \right) = 0.989 < 1.0。$

2.2.2 Ryan-Joiner检验

同样采用Minitab软件进行了Ryan-Joiner检验，见图 2。R-J检验相关系数为0.995、P＞0.05，结果表明子组数据符合正态性分布的假设。

2.3 预控制图的制作

在日常检验条件下，每天完成常规样品熔点测定后，取质控样1瓶重复测定熔点3次，连续收集20瓶质控样的测定结果。建立子组为3的20组熔点质控样测定数据，见表 3。

在此数据基础上点绘移动极差(R)控制图。当n=3时，系数D₄=2.574，D₃=0，计算得移动极差(R)控制图中心线^[12-14]：CL=R=0.2950；上控制线：UCL=D₄R=0.7593；下控制线：LCL=D₃R=0；由此建立移动极差(R)控制图，见图 3。

极差控制图 3表明，检测过程处于统计控制状态，该检测过程处于可接受且稳定的水平。继续点绘均值X控制图，见图 4。当n=3时，系数A₂=1.023，计算得：中心线：CL=$ \bar{ \bar x}$=134.2；上控制线：UCL=$ \bar {\bar x}$+A₂R=134.5；下控制线：LCL=$\bar {\bar x} $-A₂R=133.9。

从图 3和图 4可见，所有数据均位于控制限内，无失控点存在，亦无异常的模式或趋势出现。所有的数据点都为统计控制状态，说明该检测过程处于可接受且稳定的水平。

2.4 控制图的建立和应用

在日常检验条件下，每天完成常规样品熔点测定后，取质控样1瓶重复测定熔点3次，连续收集16天质控样熔点测定结果。在预控制图控制参数基础上点绘子组为3的16个质控样熔点测定结果，数据见表 4；极差(R)控制图和均值(X)控制图分别见图 5和图 6。结果表明，16天的熔点测定结果无失控点存在，亦无异常的模式或趋势出现。检测过程处于可接受且稳定的水平。

2.5 控制图的更新和修订

从长期来看，随着实验室各种检测要素的变化，检测结果会产生系统性的漂移。因此，需要对已经运行一定周期的控制图进行更新或修订。本文是在预控制图的基础上运行了16天(次)的实际点绘结果，以此为例说明更新控制图的方法。实际工作中运行的时间和使用控制样的次数可能要远大于16天(次)。

新、旧数据集的合并更新计算应事先通过F检验，比较新数据集与现行受控数据集两者间的样本方差。本文采用Minitab软件进行两个数据集的方差显著性检验。分别采用Bonett检验(正态分布数据)和Levene检验(非正态数据)，P值分别为0.079和0.066，均＞0.05，见图 7。结果表明，新旧两个数据集方差没有显著性差异。新产生的质控样熔点数据可以与旧数据进行合并，产生更新后的移动极差控制图和均值控制图，见图 8、图 9。

3 讨论与小结

1) 制备控制样原则上应采用测量特性值较稳定的物质。可以采用标准物质；如果采用实际制剂样品或样品溶液，则需要对稳定性进行考察，并制定控制样的使用效期。

2) 质控图对子组正态性的要求是指用某种方法测定特性量值时，其测定结果应符合正态分布。但在实际测定过程中，由于偶然因素的影响，子组测定结果并不需要严格通过正态性检验。

3) 均值控制图显示过程的中心位置，并表明过程的稳定性。均值控制图从平均值的角度揭示了子组间不希望出现的变差^[15]。

4) 极差控制图揭示了子组内不希望出现的变差。它是考察过程变异大小的指示器，也是过程均一性的一个度量。若组内变差稳定，极差控制图表明过程保持统计可控状态，即子组受到相同的处理(或者说是相同的检验过程)。若极差控制图未保持统计可控状态，如R值增大，则说明各子组受到了不同的处理。

5) 只有当极差控制图保持统计可控状态时，才可认为过程中各子组的离散性是稳定的。然后才可以对均值控制图进行分析，以确定过程的均值位置是否随时间而变化。

检测结果内部质量控制的方法很多，如使用标准物质进行校正、留样再测、人员和仪器比对等。这些方法，特别是使用标准物质校正等，都是用于获得一个相对测定结果或保证单次检测结果的准确性；而质量控制图可以直观地反映出检测的过程状态，对于药品检测实验室宏观的、长期的质量控制有着重要意义。但是，由于检测领域的特殊性和缺乏绘制质量控制图的传统，在药品检测领域质量控制图的应用还比较有限。由于篇幅的限制，本文仅描述了质量控制图的制作、应用和更新修订过程，对于各类具体的质量控制图常规和非常规变化模式及其产生原因的分析，还有待于在今后的实践中进一步探索和总结。