超说明书用药又称“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法^[1]。由于药品说明书更新的滞后性以及临床专科用药的特点，超说明书用药普遍存在^[2-7]。超说明书用药缺乏足够的临床试验数据支持，存在潜在的药品不良反应风险^[8-9]，因此，对超说明书用药的系统研究势在必行。目前，我国超说明书用药的相关文件有《超说明书专家共识》 ^[1]、《中国儿科超说明书用药专家共识》 ^[10]、《抗菌药物超说明书用法专家共识》 ^[11]、《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》 ^[12]等，但对于眼科超说明书用药并无相关法规文件和指南，眼科超说明书用药方面的研究甚少^[13-14]。本文通过分析我院9个临床科室的900例眼科住院患者用药情况，探讨眼科超说明书用药的类型、原因及影响因素，并寻找超说明书用药的循证医学依据。

1 资料和方法 1.1 资料

收集2015年1月1日至2015年12月31日我院白内障科、角膜科、泪道病科、青光眼科、玻璃体视网膜科、眼肌病科、眼底病科、整形科及眼眶科9个临床科室的900份出院病历，对其中的用药医嘱进行逐条分析，排除标准为用药不合理的病历或医嘱。

1.2 方法

从每份病历中提取患者基本信息及用药信息两部分，其中：患者基本信息包括患者病历号、年龄、性别、体重、临床诊断、所在科室、医嘱医师、医师职称和住院时间等；用药信息包括药品名称、给药剂量、给药频率、给药途径、溶媒、用药疗程和医嘱类型等。对录入的全部医嘱逐条分析，根据超说明书用药的判断标准来判断是否属于超说明书用药并归属其类型。超说明书用药判断标准：①国家药品监督管理局批准的最新版药品说明书；②山西省食品药品监督管理局批准的我院医院制剂的药品说明书；③原国家食品药品监督管理总局官网^[15]发布的药品说明书修改信息。超说明书用药类型分为超给药途径、超剂量、超适应证、超禁忌证、超给药频次、超用药人群6种，彼此之间互不重叠。按照世界卫生组织（WHO）的药品ATC分类法^[16]对药品进行分类，具有多个ATC码的药品根据说明书及临床实际用法判定；无ATC的药品根据主要药理作用分类，国药准字为“Z”的归为中成药组。

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，计量资料以x±s表示，对超说明书用药的科室分类、药品分类、年龄组等分别采用χ²检验进行发生率间的两两比较，采用多因素logistic回归方法分析患者性别、年龄、科室、医师职称与超说明书发生率的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 住院患者超说明书用药总体情况

随机抽取我院2015年900份住院病历，分布于白内障科、角膜科、泪道病科、青光眼科、玻璃体视网膜科、眼肌病科、眼底病科、整形科及眼眶科9个临床科室，其中男性500例，女性400例，平均年龄为52.14±23.00岁，共分析用药医嘱14324条，人均用药医嘱15.92条，涉及药物品种152种，按照患者、用药医嘱与药品品种计，超说明书用药发生率分别为78.67%、14.45%和17.11%。详见表 1。

2.2 超说明书用药的类型

我院住院患者超说明书用药类型主要分为以下6种，按照发生率由高到低分别是超给药途径（25.25%）、超剂量（22.73%）、超适应证（19.65%）、超给药频次（4.62%）、超禁忌证（0.62%）、超用药人群（0.46%），同时具备2种以上超说明书类型的发生率均高于任一种超说明书用药类型，高达26.66%。见表 2。

2.3 不同年龄组患者超说明书用药情况

将住院患者分为＜18岁、18~40岁、41~60岁、61~80岁和＞81岁5个年龄组，对每个年龄组的超说明书用药情况进行统计。χ²检验结果表明，患者各年龄组的超说明书发生率差异具有统计学意义（χ²=107.165，P=0.000）；进一步χ²分割后，调整P=0.05/10=0.005，各年龄组之间两两比较结果表明，未成年人组（＜18岁）与其他各个年龄组间超说明书用药发生率均具有统计学差异。因此，超说明书用药发生率最低的是未成年人组（6.23%）。见表 3。

2.4 各科室超说明书用药情况

我院白内障科、角膜科、泪道病科、青光眼科、玻璃体视网膜科、眼肌病科、眼底病科、整形科及眼眶科9个科室的超说明书发生率差异有统计学意义（χ²=247.521，P=0.000）；进一步χ²分割后，调整P=0.05/36=0.001，两两比较结果表明，超说明书发生率最高的科室为白内障科（21.2%）和玻璃体视网膜科（20.59%），发生率最低的科室为眼肌病科（4.39%），其主要类型为超给药途径（35.71%）和超给药剂量（35.71%），见表 4。

2.5 不同种类的药品超说明书用药情况

所抽查的我院住院患者医嘱结果表明，不同分类的药品超说明书发生率差异有统计学意义（χ²=7082.12，P=0.000），不同药物种类间两两比较共55次；进一步χ²分割后，调整P=0.05/55=0.0009，结果表明，超说明书发生率不具有统计学差异的仅有消化代谢系统用药与中成药。因此，抗肿瘤药及免疫调节剂超说明书发生率最高（100%），其次为心血管系统用药（81.73%），见表 5。

2.6 超说明书用药证据评价

经查证，本次抽查的2070项超说明书用药医嘱均有依据支持，依据类型包括国内外药典、FDA及其他国外药品说明书、国际指南、国内指南、专家共识、专著、meta分析和文献报道等，具体见表 6。在MICROMEDEX数据库进行证据等级查询，包括有效性等级、推荐等级和证据等级。有效性等级从高到低依次为治疗有效（Class Ⅰ）、证据支持有效（ClassⅡa）、有效性具有争议（Class Ⅱb）和治疗无效（Class Ⅲ）4个等级；推荐等级由高到低依次为推荐使用（Class Ⅰ）、大多数情况下推荐使用（Class Ⅱa）、在某些情况下推荐使用（ClassⅡb）、不推荐使用（Class Ⅲ）和不明确（Class Indeterminate）5个等级；证据等级由高到低依次为A类、B类、C类和没有证据4类。我院超说明书用药的MICROMEDEX证据等级示例见表 7。证据查询中发现，《中国药典》与药品说明书有相佐的现象，例如长春西汀注射液的药品说明书中适应证未提及对眼疾相关的治疗，而《中国药典》临床用药须知化学药和生物制品卷（2010年）^[21]中该药适应证却包含“用于视盘炎、视网膜挫伤等，降低血液黏稠度、改善眼底血液循环”，因此本文中长春西汀注射液在眼科的应用判定为超说明书使用，期待药品说明书与《中国药典》统一。

3 讨论 3.1 眼科超说明书用药情况

我院住院患者超说明书用药类型中超给药途径（25.25%）和超剂量（22.73%）构成比最高，究其原因为眼科住院大多为手术病人，眼科术中肾上腺素、妥布霉素、庆大霉素等加入氯化钠溶液用于内眼手术的灌洗，可起到术中散瞳、止血和降低眼压，便于破裂伤口的缝合及预防术后感染等作用，这些用法同时改变了药物的给药途径和给药剂量，而在药品说明书中均未注明，因此，同时具备2种以上类型的超说明书用药占26.66%，均高于任意一种超说明书用药类型（表 2）。

眼科专科医院患者使用最多的药物集中在感觉系统药物（50.35%），多为眼用制剂，包括滴眼液、眼用凝胶、眼膏及眼用注射液等，但该类药物的超说明书发生率较低（3.91%）且主要为超给药频次（67.38%）。例如阿托品眼用凝胶说明书中“一日三次”，但我国急性前葡萄膜炎临床诊疗专家共识（2016年）^[17]注明该药“用于急性前葡萄膜炎的治疗，开始时每天1或2次，以后根据情况可改为每天1次或隔天1次”；美国眼科学会（AAO）眼肌病科/斜视专家委员会眼科临床指南-弱视（2012年）^[18]指出，药物性压抑疗法可以用于治疗弱视，每天给予1%阿托品1次点眼。因此，同一种药品在不同疾病的治疗中剂量用法不尽相同，但药品说明书并未全部收载。

消化和代谢系统超说明书用药类型均为超适应证，包括叶酸、维生素B1、甲钴胺等，这类药物在眼科用于缺血性视神经病变、葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜动静脉阻塞等眼底疾病。视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）^[19]和我国非动脉炎性前部缺血性视神经病变诊断和治疗专家共识（2015年）^[20]均指出，营养神经的药物如B族维生素（如叶酸、维生素B1、甲钴胺）等有一定的辅助治疗作用。非性激素及胰岛素的激素类系统用药的超说明书使用主要为超适应证（52.94%），糖皮质激素是非感染性视神经炎急性期治疗的首选用药，目前国内常用制剂为泼尼龙、甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松等，虽该用法并未载入药品说明书，但有相关证据支持^[19]。

用药医嘱最少的药物是抗肿瘤药及免疫调节剂，仅占0.21%，但是该类药物的超说明书发生率为100%，该类药物包括丝裂霉素和环磷酰胺，在我院均用于青光眼手术。具体用法为使用海绵或棉片吸含一定浓度抗肿瘤药物丝裂霉素置于结膜瓣下1~3 min后，用生理盐水、平衡盐或乳酸林格反复冲洗，从而抑制细胞增生、减少青光眼手术滤过口的瘢痕形成，而该适应证未载入说明书，但有证据支持（表 7）。

3.2 眼科超说明书用药相关因素

患者的年龄构成中，＞8 1岁的年龄组所占比例最低（6. 6 7 %），其次为未成年人组（11.33%）。两两比较的χ²检验结果表明，仅有未成年人组与其他各个年龄组间超说明书发生率具有统计学差异，因此，超说明书用药发生率最低的是未成年人组（6.23%）。将患者年龄、性别、所在科室及医师职称等因素引入多元Logistic回归方程，采用前进法进行多因素分析（α_入=0.05，α_出=0.10），进一步选出超说明书用药的影响因素。结果表明：患者科室和患者年龄为超说明书用药的相关因素，其OR（95%CI）分别为0.96（0.941~0.980）、1.182（1.128~1.239），提示患者年龄越大超说明书发生率越高。超说明书发生率最高的科室为白内障科（21.2%）和玻璃体视网膜科（20.59%），发生率最低的科室为眼肌病科（4.39%），其主要类型为超给药途径（35.71%）和超给药剂量（35.71%）。

3.3 眼科超说明书用药的管理对策 3.3.1 完善超说明书用药制度

本文为随机抽查结果，具有一定的代表性，但不一定能发现我院所有的超说明书用药。因此，医师需要提出超说明用药申请，并备注国内外药典、药品说明书、指南、专家共识、专著和meta分析等循证医学证据，对有足够的循证医学证据或MICROMEDEX推荐等级较高的，经院内专家审核，遴选出合理的超说明书用药，在医务科备案后在临床使用，必要时需签署患者知情同意书，规范和完善超药品说明书的管理工作。

3.3.2 将合理的超说明书用药及时载入说明书

要及时关注国家药品监督管理局关于药品说明书修改信息，因药品说明书的滞后问题，从国家药品监督管理局发布信息到纸质版说明书的更新需要一段时间，应争取在第一时间将最新信息公布至全院，并及时更新院内处方集。超说明书用药是药物在说明书之外的用法，不受法律保护。对已有足够的循证医学证据证明超说明书用药的合理性，建议进入说明书修改的法定程序，将其及时载入药品说明书，为医师处方提供合法依据，在规避职业风险的同时为患者提供更多的治疗机会^[22]。