阿托伐他汀（ATV）是目前广泛使用的口服降脂药，但在临床应用中其降脂疗效具有一定差异，研究发现该差异可能与遗传多态性相关^[1-2]。影响ATV转运及代谢的摄入转运体为SLCO1B1，外排转运体为ABCB1和ABCG2，据报道SLCO1B1基因具有较高的遗传变异性，其中521T＞C突变在亚洲人群分布频率较高，且为功能意义明显的突变位点^[3-5]，ABCB1单核苷酸多态性（SNPs）与血脂异常及调脂疗效研究主要为C3435T和G1677T/ A位点^[6-8]，对G2677T位点与ATV降脂疗效相关性研究较少。本文旨在探讨ABCB1（2677T＞G）和SLCO1B1（521T＞C）基因型在新乡地区血脂异常患者中的分布，考察其基因多态性与ATV调脂疗效的相关性。

阿托伐他汀钙片（规格：2 0 m g，批号：N11207，辉瑞制药有限公司）；PHARM-GENE 01 SNP分析保存液、PHARM-GENE 200 SNP分析样本处理试剂、预处理液（北京华夏时代基因科技发展有限公司，批号：20160503）。

TL998荧光检测仪（西安天隆科技有限公司），BY-G16离心机（北京白洋医疗器械有限公司）。

选择2016年5月至2017年6月新乡市中心医院住院和门诊患者。高脂血症诊断标准依据2007年《中国成人血脂异常防治指南》，入选患者标准：TC≥5.18 mmol·L^-1或TG≥1.70 mmol·L^-1或LDL-C≥3.37mmol·L^-1或HDL-C＜1.04 mmol·L^-1。入选高脂血症患者120例，其中男性68例，女性52例，平均年龄（56.2±14.5）岁，肝肾功能正常，患者均口服ATV作为调脂药物，且用药前两周内未服用其他调脂药物及CYP3A4抑制剂或诱导剂。

抽取患者外周静脉血2 mL置于EDTA抗凝管中，移取血液200 μL置含1 mL预处理液的EP管中，静置5 min，经4000 rpm离心5 min，弃去上层液体，保留下层白细胞，用1 mL 0.9%生理盐水混匀白细胞，再次离心（4000 rpm, 5 min），将上层液体弃去，向富集有白细胞的EP管中加入30 μL PHARM-GENE 01 SNP分析保存液，静置30 min，移取上述样本1.8 μL加至相应的PHARM-GENE 200 SNP分析样本处理试剂中，通过荧光检测仪检测基因型并应用Microseq微测序程序分析。

入选患者每晚口服ATV 20 mg，连续用药4周，检测TC、TG、HDL-C、LDL-C水平，根据用药前后的各项脂质变化，分析基因多态性与ATV降脂疗效的相关性。

应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，P＜0.05代表差异具有统计学意义。通过χ²检验分析ABCB1（2677T＞G）和SLCO1B1（521T＞C）各基因型的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，P＞0.05表明具有群体代表性。

所有患者均进行ABCB1（2677T＞G）、SLCO1B1（521T＞C）基因分型检测，基因型分布见表 1，结果显示ABCB1（2677T＞G）和SLCO1B1（521T＞C）基因突变频率分别为70.5%和21.8%，各基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ² test: P＞0.05），表明本研究人群各基因型已达到遗传平衡，具有群体代表性。

患者经ATV药物治疗4周后，4种脂质的变化率分组比较见表 1，结果显示携带ABCB1 2677GG基因型的患者较其他基因型患者的LDL-C水平呈显著性降低，TG、TC和HDL-C的变化率无显著差异；SLCO1B1（521T＞C）不同基因型患者血清TG、TC、LDL-C和HDL-C浓度的变化率无显著差异，提示ATV药物降低血脂LDL-C的能力与ABCB1（2677T＞G）相关，携带ABCB1 2677GG等位基因的患者体现较好的降脂疗效。

表 1 Table 1

表 1 不同基因型患者血脂变化率

表 1 不同基因型患者血脂变化率

G2677T位点是ABCB1基因常见的非同义编码SNPs，当等位基因T突变为G时，改变编码蛋白质的氨基酸序列，使丝氨酸变为丙氨酸，对药物的转运及代谢产生影响^[9-10]。本研究结果显示ABCB1 2677GG基因型的携带者相比ABCB1 2677TT基因型患者对血脂LDL-C呈现显著降低，提示ABCB1 2677GG基因型提高了对ATV药物的转运能力，服用常规剂量ATV药物时，在作用靶点即可达到有效浓度，有效降低血脂。相反，若患者携带ABCB1 2677TT基因型，可快速清除开环羟酸类药物ATV，使药效减弱，对这类患者可适当增加给药剂量或更换其他他汀类药物，以期达到较好的降脂疗效，结果表明携带ABCB1 2677GG等位基因的患者接受ATV药物治疗时，对血脂LDL-C的降低作用较强，降脂效果较好，不同患者间降脂差异受ABCB1（2677T＞G）SNPs影响。

SLCO1B1基因编码的有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）是肝脏细胞膜特异性表达的主动转运体。ATV作为OATP1B1的转运底物，主要通过OATP1B1转运、吸收进入肝细胞发挥作用，SLCO1B1基因突变可能影响ATV的转运能力，对其降脂疗效产生差异^[11-13]。目前SLCO1B1（521T＞C）SNPs与ATV药物疗效的相关性研究仍有争议，付强等^[14]研究发现SLCO1B1基因多态性对ATV降脂疗效无显著影响，而Akao等^[15]研究发现521T＞C多态性与他汀疗效有密切关系。本研究显示在新乡地区SLCO1B1（521T＞C）基因突变对ATV降脂疗效的差异无统计学意义，未发现SLCO1B1（521T＞C）SNPs与患者服用ATV后降脂疗效有显著相关性。该结果考虑有以下可能：1）单个或几个单核苷酸多态性解释药物个体差异存在一定局限，其他基因位点可能影响阿托伐他汀调脂疗效。2）本研究病例总数不多，小样本使统计学检验效力降低，或可能两者关联性弱，容易受一些混杂因素（患者性别、年龄、药物相互作用等）干扰，影响ATV转运及疗效的主要遗传因素有待进一步探讨。

本研究为基于遗传因素的ATV疗效及制定个体化治疗方案提供依据，建议广大临床医师在使用ATV等相关药物，尤其是患者需要进行心血管手术时，可进行相应的基因多态性检测，参考检测结果，合理选择药物和剂量，实现用药个体化。由于机体血脂水平受多个系统调控，参与因素较多，单个或几个基因变异对各血脂的影响易被其他基因的差异掩盖，此结论仍需大样本、前瞻性研究进一步证实。