警告信（Warning Letter）是美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的一种监管手段，用以通知企业在美国FDA现场检查中存在严重违规行为，即通知企业FDA认为它的产品、行为、过程或其他活动违反了美国《联邦食品、药品与化妆品法案》（Federal Food，Drug and Cosmetic Act）和其他相关法规^[1]。警告信的内容主要包括检查情况、缺陷项目和整改要求等，其中缺陷项目是警告信的主要内容。企业应在收到警告信后的15个工作日内给出书面答复，如果没有根据警告信内容作出充分整改，将会导致产品查封、进口禁令、起诉等严重后果，企业在全球的声誉也将受到影响^[2-3]。本文统计分析了2011-2016年FDA对国外企业发出的药品CGMP(current Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范)警告信，重点对2016年警告信内容进行统计分析，归纳警告信中经常发生的缺陷项目，从而了解FDA检查的关注点，以便企业在实施CGMP过程中借鉴和提高。

1 数据来源

FDA官方网站，http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htm。

2 分类统计 2.1 年份数量统计

CGMP警告信的数量可作为药品质量波动的信号，也可以反映FDA对药品的监管重点和趋势。2011-2016年FDA发布的国外企业药品CGMP相关警告信共145封，范围涉及药物制剂和原料药。2011-2015年药品CGMP警告信的数量每年稳定在19~22封之间。2016年警告信数量为43封，与往年相比显著增加，说明药品生产质量相关问题集中凸显，FDA的检查力度加强（见图 1）。

要注意的是，从现场检查结束到警告信发布时间间隔一般在6 ~ 1 3个月，甚至更长时间。2016年发布的警告信距现场检查结束时间在97~484天之间，平均间隔时间为307天。在43封警告信中，2家为2014年现场检查，27家为2015年现场检查，14家为2016年现场检查，这说明在2016年警告信所集中反映的数据可靠性等问题从2014年就已经开始逐步出现。

2.2 地区分布统计

2011-2016年FDA发出的145封警告信涉及26个国家和地区。2011-2015年警告信分别涉及10、12、9、7、10个国家和地区；2016年警告信涉及14个国家和地区，药品CGMP国际检查覆盖范围更加广泛。

2011-2016年收到警告信数量最多的国家和地区依次是印度（43件）、中国（大陆）（29件）、德国（10件）、西班牙（6件）、墨西哥（6件），其它国家和地区均未超过5件（见表 1）。印度和中国（大陆）占所有警告信的49.7%，警告信数量一方面与对美国药品出口规模有关，另一个方面也反映了国家和地区间药品生产质量管理水平的差异。

2.3 我国企业收到警告信情况

从中国（大陆）收到的警告信情况看，2016年以前每年收到的警告信未超过5件，但2016年警告信高达15封（见图 2）。在15家收到警告信的企业中，11家为2015年现场检查，4家为2016年现场检查，近半数（7家）存在数据可靠性问题。

3 2016年警告信解析 3.1 警告信缺陷项统计

2016年FDA对国外药品生产企业共发出43封警告信，其中19家制剂企业，21家原料药企业，3家企业同时涉及药物制剂和原料药。在43家企业中，3家存在拒绝或妨碍现场检查的情况。

FDA的检查是基于质量管理系统、厂房与设施设备系统、物料系统、生产系统、包装和贴签系统以及实验室控制系统等六大系统进行的^[4-5]。对2016年发出的43封警告信共154项缺陷进行分类统计，缺陷占比最高的分别是实验室控制系统（31%）、质量管理系统（30%）、厂房和设施设备系统（21%），这三大系统占总缺陷数的82%（见表 2）。

实验室控制系统方面，数据可靠性、分析方法验证、稳定性测试、物料检验和放行等在警告信中均有体现。数据可靠性问题最为突出，21封警告信列有相关缺陷，占警告信总数（43封）的49%。数据可靠性的主要缺陷：公司未能维护测试中产生的完整数据；未能对计算机化系统进行充分的控制；未能防止未经授权的进入或更改数据；未能提供充分控制来防止对数据的篡改和删除等。

质量管理系统方面，书面规程、偏差调查和质量部职责是FDA关注的重点。书面规程是质量管理和具体操作的依据，FDA非常注重程序和记录等文件的完善程度^[6]，19封警告信列有相关缺陷，占警告信总数的44%；主要缺陷：公司未建立充分的生产和工艺控制的书面程序；未能为生产、加工、包装或存贮药品的设备建立并遵守书面的清洁和维护程序；未能遵守足够的书面程序，制订规程和记录文件，用以保证批间的一致性等。偏差和OOS应经过彻底调查并采取有效的纠正和预防措施，确保药品的质量和体系的有效性，13封警告信列有相关缺陷，占警告信总数的30%；主要缺陷内容：公司未能建立和遵守变更管理系统；质量部门未能充分调查关键偏差和OOS结果；未能确保所有关键偏差都被解决，并实施纠正和预防措施。质量部职责缺失或职责不明都会被看作严重问题，8封警告信列有相关缺陷，占警告信总数的19%；主要缺陷内容：公司未建立独立的或足够的质量控制部门；质量控制部门不能充分履行拒收或放行物料和产品的职责。

厂房、设施与设备系统方面，清洁问题最为集中，12封警告信列有相关缺陷，占警告信总数的28%；主要缺陷：公司未能维护药品生产、加工、包装和存贮所用的建筑物的清洁卫生，保持其不受啮齿动物、鸟儿、昆虫和其它害虫的侵入；未能适当维护用于药品生产设备，使其处于清洁状态；未能根据药品的特性要求按适当的时间间隔清洁、维护、消毒或灭菌设备和工器具，以防止发生故障或污染等。

3.2 制剂与原料药企业警告信对比分析 3.2.1 制剂企业警告信统计

对2016年22封涉及药物制剂企业的警告信缺陷项目，根据21 CFR 211章节进行分类统计^[7]，实验室控制、生产和加工控制、设备、记录和报告四个章节缺陷比例最高，占总缺陷的70%（见表 3）。从21 CFR 211具体条款看，涉及数量最多的条款依次是书面规程和偏差（211.100），质量控制部门的职责（211.22），销售前的检验与放行（211.165），设备清洁与维护（211.67），成分、药品容器和封口物品的试验、批准或拒收（211.84），这5项条款占总缺陷条款的48%，说明CGMP检查缺陷相对集中，企业间的问题具有普遍性。

3.2.2 原料药企业警告信统计

对2016年24封涉及原料药企业的警告信缺陷项目根据ICH Q7A章节进行分类统计^[8]，实验室控制、质量管理、文件和记录、工艺设备四个章节缺陷比例最高，占总缺陷的87%（见表 4）。

3.2.3 制剂与原料药企业警告信对比分析

在厂房和设施、设备、记录等方面，制剂与原料药企业缺陷比例相近，问题具有普遍性。但在生产控制、实验室控制、质量管理等方面，制剂与原料药企业的缺陷存在差异。

在生产控制方面，制剂企业缺陷占19%，原料药企业仅占1%，这可能与药物制剂特别是无菌药品对生产环境要求较高、工艺控制过程较为复杂有关。在实验室控制方面，制剂企业缺陷占22%，原料药企业高达41%，说明原料药企业实验室管理环节更为薄弱。在质量管理方面，在21 CFR 211中组织与人员章节与ICH Q7A中质量管理、人员章节相对应，制剂企业相关缺陷占10%，原料药企业占22%，说明原料药企业在质量部门职责、人员培训等方面问题更为突出。

4 讨论

药品CGMP警告信具有严肃性、权威性，通过警告信可以反映FDA对药品的监管重点、意图和现场检查思路, 发现国际制药工业质量控制的趋势和普遍存在的问题，找到企业在质量管理方面的改进途径和方法^[9]。通过对警告信的分析，笔者建议企业从以下几个方面提升CGMP符合性。

1）构建质量文化，强化质量意识。良好的质量文化和质量意识是质量管理体系运行的可靠保证，警告信中涉及的拒绝和妨碍现场检查、篡改和删除检测数据、未遵守书面规程等缺陷的存在，反映了部分企业质量文化有瑕疵、CGMP意识不深入。企业在实施CGMP过程中，应自上而下构建良好的质量文化，强化CGMP意识，严格实施，全员参与，提高CGMP的执行力，保证整个体系的有效性^[10-11]。

2）关注检查重点，把握检查趋势^[12]。实验室控制系统、质量管理系统、厂房与设施设备系统是FDA现场检查重点关注的方面，质量部职责、偏差调查、书面规程和清洁是检查缺陷集中的内容，数据可靠性是近几年检查的热点和问题的突出点，这些方面需要企业给予重点关注，确保CGMP的符合性。

3）熟悉检查流程，合理应对缺陷。企业应在检查前充分准备，建立外部审计程序，在现场检查时沉着应对、诚信以待，确保整个审计过程有序进行^[13-14]。面对现场检查发现的问题，应认真分析原因，做好纠正预防措施，而不是想方设法去开脱问题。此外，及时和顺畅的语言沟通对于现场检查的顺利开展是非常必要的。

在FDA药品CGMP现场检查力度加强、发布警告信数量增加的背景下，企业只有建立完善的质量管理体系、构建良好的质量文化、切实提高CGMP的符合性，才能为我国药品走向国际市场打好基础。