医疗机构制剂（以下简称医院制剂），是指医疗机构根据本单位临床需要而常规配制、自用的固定处方制剂。根据《药品管理法》 ^[1]要求，医院制剂必须按照规定进行质量检验；在使用时也应遵循《医疗机构制剂配制质量管理规范》 ^[2]（简称GPP）的要求凭医师处方在本医疗机构使用。医院制剂对解决临床特需和急需用药、弥补商品药供应的不足、发展临床特色医疗起到了重要作用。既往由于医院制剂在医疗机构中的从属地位，与商品药相比，国家对医疗制剂在审批、配制、使用等各个环节的要求均较低，针对医院制剂管理和使用过程中的风险往往认识不足甚至忽略^[3-4]。近年来，随着风险管理在各个领域的逐步开展，政府部门对医院制剂的监管和抽验力度也不断加大，医院制剂潜在的问题也随之显现^[5-7]。

根本原因分析（root cause analysis，RCA）作为事故调查的重要方法，目的是分析和消除事故的根本原因，提出改正和预防的措施，防止同类或类似事故再次发生。确定事故的根本原因有助于体系的改善，减少因差错而产生的成本^[8]。美国医院药师协会指出，错误的发生往往是来自于不良的系统设计、作业流程及工作条件等，致使医务人员疏于发现。根本原因分析法的基本理念是以系统改善为目的，而非将问题归咎于某个人身上^[9-10]。

如意金黄软膏（以下称RYJH软膏）为北京大学第三医院皮科和外科的常用制剂，具有正式的制剂批准文号，临床用于热毒淤滞肌肤所致的疮疡阳证，症见红肿热痛，亦可用于跌打损伤^[11-12]。2015年某批次的RYJH软膏在药监部门的制剂抽验中，发现粒度检查项不合格。本文应用RCA对粒度项不合格的原因进行剖析，分析了粒度检查不合格的根本原因，制定了改进措施，并举一反三排查了系统中的其他类似隐患，保证了医院制剂质量的持续改进。

1 根本原因分析法对粒度不合格原因进行分析 1.1 成立RCA小组

由制剂室7人和药检室2人组成9人工作小组，由制剂质量管理组织负责人担任组长。小组成员均熟练掌握相关的制剂工艺和检验流程，具备独立调查和客观分析问题的能力，符合RCA对团队组成人员资质的要求^[13]。

1.2 确定目标

确定需要解决的问题，即如何使得RYJH软膏粒度项达标。《中国药典》2015年版四部附录^[14]混悬型软膏剂粒度项下规定，混悬型软膏应不得检出大于180 μm的粒子。

1.3 资料收集

为了便于查找事件的根本原因，工作小组对RYJH软膏的生产工艺和内部质控流程进行分步骤还原，制作流程图，见图 1。

1.4 辨识事件的近端原因和根本原因

RCA工作小组开展“头脑风暴”，对流程图中的每一个步骤，按照质量管理要素进行逐一剖析。列出了与事件发生相关的各种原因。采用管理分析工具“鱼骨图”从“人、机、料、法、环”5个方面进行分析和讨论，找出导致事件发生的所有原因。详见图 2。

1.5 确认根本原因并提出改进措施

利用鱼骨图对粒度不合格的所有相关原因进行整理分析，按照人员、设备、物料、方法、环境5个要素，找出系统中现存和潜在缺失。

找到所有原因后，工作小组通过对每一个原因提出“当此原因不存在时，问题还会发生吗？”，以及“当原因被纠正或排除，此问题还会因相同因素而再发生？”，如果答案为“否”就是根本原因，答案为“是”就为非根本原因^[15]。

工作小组依据以上判定原则，通过讨论和分析，最终认定此次粒度不合格事件的两个根本原因：其一，从业人员的质量意识不强，缺乏对制剂检验指标适用性核查的意识；其二，制剂原料和制剂成品粒度项检验标准前后不衔接。

同时工作小组针对寻找出的每个原因逐项提出改进措施。详见表 1。

1.6 实施并评估

表 1中列出的“人、机、料、法、环”5个方面的改进措施，均由工作小组贯彻和实施。根据实际情况修订后的RYJH软膏粒度项的质量标准已经上报到药品审批部门，待批准后，可进行该制剂实施改进措施的后续评估。

2 讨论

根本原因分析法多被用于调查生产相关的复杂关键事故或风险，以及重复发生的事故，也包括未遂事故（near miss）。其目标是寻找技术和管理层面的原因，而不是人为失误（human error）^[16]。

就本案例而言，确定的两个根本原因也是涵盖了技术和管理2个层面的内容。按照GPP的要求，制剂质量管理组织对制剂生产全过程的质量负责^[2]。从业人员的质量意识对制剂质量起到至关重要的作用。事故的发生从一定程度上揭示出质量管理方面的疏忽。另一方面，配制和检验人员对检验标准的适用性没有进行排查，没有在第一时间意识到该制剂的质量标准存在前后不衔接的问题，也是导致事件发生的根本原因。为此，我院制剂系统召开了专项培训会，举一反三地梳理了其他制剂品种质量标准中的类似问题，以避免风险再次发生，并通过培训提高了全员的质量意识。

从该制剂本身的特性而言，所用原料RYHJ散由10味药材组成。其中部分药味，例如黄柏，存在韧性大的纤维，呈细长条状，用一般的粉碎方法和过筛工序很难使其粒径控制在180 μm以内。原料药的粒度直接影响制剂的粒度，也是制剂成品粒度不合格的重要原因。为此，我们与药品审批部门沟通，将质量标准中粒度项的表述修订为“均不得检出直径大于180 μm的粒子”。

制剂粒度检验的具体操作应按照《中国药典》2015年版一部附录^[14]“粒度和粒度分布测定法”进行。测定法要求“取适量供试品，置于载玻片上……”。对于“适量”一词的理解，检验人员容易产生偏差，致使药检室在内部质量控制时，取样量偏少，导致内部质量检查没有检出粒径超出标准的粒子，这也是事故最终发生的一个重要原因。

医院制剂在医院的诊疗过程中扮演着重要角色，有着不可替代的作用。近年来，随着风险管理在医院各层面的逐步开展，我院制剂室也尝试运用质量管理工具排查隐患，评估、分析并解决管理体系中的问题。在实践过程中发现，医院制剂的质量控制体系相比商品药而言，确有一定差距。主要表现在，医院制剂质量标准制定不统一，医院制剂软硬件设施投入不足，人员质量意识淡薄，培训不到位等等^[17-18]。

3 结论

本文以我院制剂单项检验不合格为典型案例，应用质量管理工具RCA剖析该制剂的生产检验流程，确定了事件发生的根本原因，并逐一针对所有原因制定和落实改进措施，用科学的手段保证医院制剂质量持续提升。