大环内酯类抗菌药物是一类具有12 ~ 22个碳内酯环化学结构的较为庞大的抗菌药物类群，包括14元环（红霉素、克拉霉素）、15元环（阿奇霉素）、16元环（螺旋霉素、交沙霉素、泰沙星、卡波霉素）3大类^[1]。红霉素是第一代大环内酯类抗菌药物，自1953年上市以来已有百种，临床上应用的也有20多种，是临床上治疗革兰阳性菌感染的重要药物。本文对2008-2014年武汉地区32家医院大环内酯类抗菌药物用药数据进行统计分析，以期了解大环内酯类抗菌药物的使用现状并对其未来使用趋势进行预测，分析抗菌药物监管政策对其使用状况产生的影响，为该类药物的合理使用提供参考依据。

1 数据与方法 1.1 数据来源

本研究主要是基于上海长江流域医院用药信息网提供的武汉地区2008-2014年32家医院大环内酯类抗菌药物购药数据。主要样本医院包含了21家三甲医院，9家二级医院，2家一级医院。

1.2 统计方法

采用世界卫生组织推荐的用药频度方法进行分析。根据《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2010版）^[2]和《新编药物学》（17版）^[3]确定药品的限定日剂量，分别对武汉地区32家医院2008-2014年大环内酯类抗菌药物用药总量、用药总金额、限定日计量（DDD）、用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）、排序比（B/A）等各项数值进行统计。

DDD值：即限定日剂量（defined daily dose，DDD），药物为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量^[4]。用药总金额：包括每日单品种用药金额、统计时间内的总用药金额等。其不受生产厂家、规格等限制, 具加和性。

DDDs值：即用药频度（defined daily doses，DDDs），DDDs值=总用药量/DDD值，具体是指统计时间内药物使用的频率大小。DDDs值越大，说明该种药品用药次数越多，反映医生对使用该种药品具有一定的倾向性，不良反应发生率也有可能随之增高^[5]。

DDC值：即日均药费，DDC值=某药品年用药总金额/该药品DDDs。DDC越小，表明该药物越廉价，对患者产生的经济负担越小，可接受水平越高。

排序比：（B/A）=药品年消耗总金额排序（B）/DDDs排序（A），用以反映用药金额与用药人次的同步性，比值接近于1.0，表示同步性好，反之则差。比值越大，则药物使用人数越多，日治疗费越低。该值主要从经济角度来评价药物，可以估计药费可接受水平，评估地区用药水平，分析药品消费结构和市场分布。

2 结果与分析 2.1 总用量和用量增长率

2008-2014年大环内酯类抗菌药物用药总量及增长率见表 1。该类药物用药总量波动幅度不大，整体呈缓慢上升趋势。用药量前5位的药物分别为阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素及红霉素，其用药量之和超过整体用量的80%。统计的14个品种中，除克拉霉素和麦迪霉素用药量呈逐年增长趋势外，其余12个品种使用量均有所下降：其中地红霉素2014年使用量仅为2008年的26.64%，下降幅度最大；红霉素2014年使用量也仅为2008年的53.68%；而罗红霉素及阿奇霉素使用量呈现逐年较小幅度的下降。值得一提的是，在2011年，国家开展了抗菌药物使用专项整治活动，克拉霉素使用量依然持续上升，其余药物的使用量均出现了大幅下降，详情见表 1。

2.2 总用药金额及排序

2008-2014年大环内酯类抗菌药物总用药金额及排序见表 2。2014年大环内酯类抗菌药物总用药金额较2008年上涨了47.70%，其中：克拉霉素总用药金额增幅为191.86%，其总使用金额增长率与总用量增长率近线性关系；而阿奇霉素可能因新剂型上市带来的价格上升，在总使用量有小幅下降的情况下依然占据总用药金额排序首位。

阿奇霉素及克拉霉素在总用药金额排序上始终占据着第1名和第2名的位置，但两者之间的差距逐年减小。2012年后，罗红霉素在排序上取代了此前一直占据第3名的地红霉素，红霉素则在大部分年份中一直处于第5名的位置。

2.3 DDDs及DDC

2008-2014年大环内酯类抗菌药物DDDs及DDC见表 3。总体上多数大环内酯类抗菌药物DDDs除在2012年相较于2011年有所增大外，其余年份均有所减小。在总用药量排名前5的大环内酯类抗菌药物中，除去克拉霉素的DDDs逐年均有大幅增涨、地红霉素的DDDs各年份基本持平以外，其余3种药物DDDs均有所减小，其中红霉素2014年DDDs仅为2008年的23.29%，下降幅度最大。

14种大环内酯类抗菌药物中，仅有阿奇霉素、克拉霉素、环酯红霉素、麦迪霉素和乙酰麦迪霉素5种药物的DDC值呈上升趋势：阿奇霉素上升幅度最为明显，由2008年的12.33元/日上涨为23.58元/日，药品单价较高，也增加了患者负担；而克拉霉素的DDC稳中有升，增长缓慢，始终保持在较低水平；吉他霉素2014年的DDC为75.00元/日，为所有药品所有年份中最大值。

2.4 排序比（B/A）

大环内酯类抗菌药物排序比（B/A）2008-2014年的变化趋势见表 4。总体而言，该类药物排序比基本稳定在0.5~2.0之间，绝大多数年份中大部分药物排序比为1.0。其中：阿奇霉素在2011-2014年排序比由原来的1.0降低为0.5，表明其使用人数减少，日治疗费用有所增加；而克拉霉素的情况正相反，2011-2014年排序比由原来的1.0增高为2.0，表明其使用人数增多，日治疗费用逐年降低；红霉素在排序比上表现最稳定，各年份排序比基本不变且接近于1.0，表现了良好的同步性。

3 讨论 3.1 大环内酯类抗菌药物在临床治疗中的作用

大环内酯类抗菌药物抗菌作用机制为不可逆地结合到细菌核糖体50s上，通过阻断肽酰基的活性来抑制细菌蛋白质合成^[6]。第一代大环内酯类抗菌药物主要对大多数革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性，对于产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林的金葡菌、肺炎球杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等有强大抗菌活性，可以作为治疗青霉素过敏患者的替代药物。自20世纪90年代后，新上市的第二代大环内酯类抗菌药物的抗菌谱与红霉素相仿，但与后者相比，增强了对流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌等革兰阴性菌的作用，其中以阿奇霉素为最强，其次为克拉霉素；并加强了对厌氧菌、空肠弯曲杆菌、军团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用^[7]。大环内酯类抗菌药物临床主要用于治疗链球菌感染，军团菌病以及衣原体、支原体感染，棒状杆菌属感染等。

此外，大环内酯类抗菌药物还具有广泛的非抗菌用药目的的药理作用，如消化系统作用、呼吸系统作用、抗肿瘤作用、心血管系统作用和抗疟疾作用等^[8]。

根据华国栋等^[9]研究结果显示，大环内酯类抗菌药物的使用率居β-内酰胺类之后，占有较大的市场份额。

3.2 第二代大环内酯类抗菌药物已成为主要应用药物

第二代大环内酯类抗菌药物如阿奇霉素、地红霉素、罗红霉素、克拉霉素等相比于第一代抗菌药物，具有口服不受胃部偏酸性影响、口服吸收良好、体内扩散广、组织中药物浓度高、半衰期长、广谱抗菌性、抗菌活性强、不良反应少等优点，因此得到广泛的临床应用^[10]。

吴靖^[11]在对比42例大环内酯类抗菌药物不良反应事件后，验证了第二代大环内酯类抗菌药物不良反应发生率低于第一代大环内酯类抗菌药物的结论，并且说明随着使用率的升高，第二代大环内酯类抗菌药物不良反应发生率也有所提高。上述结果可以看出，阿奇霉素与克拉霉素分别牢固地占据着总用药量与总用药金额的前2位，阿奇霉素总用药量虽有小幅减少，但其总用药金额却有大幅增加，而克拉霉素由于其DDC相对于阿奇霉素要小得多，所以无论在总用药量还是总用药金额上都存在大幅增长，甚至在抗菌药物使用监管最为严格的2011年都有大幅增长。罗红霉素及地红霉素在两项数据上虽然有所下降，但下降幅度不大。

以红霉素为代表的第一代大环内酯类抗菌药物由于其抗菌谱相对较窄、在酸性环境下易失活、易产生耐药性、生物利用度低、不良反应相对较多等缺点，其应用量不断下滑，从表 1与表 2中可以看出，不论是总用药量还是总用药金额，红霉素都出现了大幅下跌。其中，红霉素总用药量由2008年的240.10 kg跌落至2014年的128.88 kg，跌幅46.32%；而其总用药金额由2008年的150.18万元跌落至2014年的32.73万元，跌幅78.21%。

相比之下，第二代大环内酯类抗菌药物已取代第一代大环内酯类抗菌药物成为了武汉地区32家医院大环内酯类抗菌药物临床应用的首要选择。

3.3 大环内酯类抗菌药物临床应用受抗菌药物专项整治等监督行为的影响不明显

WHO推荐的抗菌药物应用率为30%，欧美发达国家约为10.4%，已调查的发展中国家为41.7%^[12]。根据中国科协“抗生素类药物滥用的公共安全问题研究调查”^[13]显示，我国各级医院住院患者抗菌药物应用率在70%以上，其中外科患者应用率达97%~100%，问诊患者应用率也高达30%。

为了推动合理使用抗菌药物，减慢细菌耐药性的发展，降低患者用药负担，2009年卫生部发布了《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》^[14]，并于2011年印发《2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》^[15]，开始了为期3年的抗菌药物专项整治活动，以期加强对抗菌药物临床使用的管理。通过对武汉地区32家医院近7年大环内酯类抗菌药物的用药分析发现，除去整治力度最大的2011年，大环内酯类抗菌药物总体使用量呈增长趋势，且增长速率无明显减缓，在一定程度上说明卫计委针对这一类抗菌药物的管治力度还需进一步加强。

人们对病原菌耐药的认识长期停留在特定病原菌对特定抗菌药物的耐药机制及特定抗菌药物对病原体的抗菌机制上，但韩凤昭等^[16]的研究证实，某些抗菌药物的DDDs值可能与细菌的耐药率相关。近年来国内外的一些报道也表明，抗菌药物的使用量可能与细菌的耐药水平相关，抗菌药物的使用可导致病原菌整体的耐药水平及耐药菌感染率的变化^[17-21]。因此，应当监督临床医师严格掌握大环内酯类抗菌药物的应用指征和药理作用，在患者经济条件和病程发展允许的情况下，在用药前尽量进行病原学检查，并根据药敏试验的结果选择使用合理用量的抗菌药物。

所以，各医院需更坚决地执行卫计委相关政策，切实落实国家抗菌药物相关管治办法。通过科学化、规范化、常态化的管理，促进抗菌药物合理使用，减少和抑制细菌耐药，从而提高抗感染治疗的有效性、安全性及积极性^[22]，使抗菌药物的使用量能得到合理控制。

3.4 大环内酯类抗菌药物临床使用展望

随着敏感菌耐药性的不断出现，针对红霉素A酸性失活的化学修饰，产生了第二代大环内酯类抗菌药物——罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素。近10年来科学家又对红霉素及其衍生物结构进行研究改种，获得了第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗菌药物，如酮内酯类的泰利霉素和噻霉素等，具有突破性意义；另外，喹红霉素和可利霉素均处于注册前阶段，其中可利霉素为国内自主研发。第三代大环内酯类抗菌药物对大环内酯敏感菌、耐药呼吸道病原体（如肺炎链球菌，金葡菌，流感杆菌，酿脓链球菌，肺炎支原体等）均有很好的活性，已成为当前抗菌药物新药研发的重点^[23]。第三代大环内酯类抗菌药物具有良好的抗菌活性，在感染性疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、心血管疾病等方面有很好的疗效。在第三代大环内酯类抗菌药物上市的同时，还有诸如Solithromycin、Modithromycin、ISV-502等新型药物在进行着临床前或临床研究，均具有好的前景^[24]。因为14元和15元大环内酯类抗菌药物容易产生耐药性，而16元大环内酯类抗菌药物无诱导耐药性, 交叉耐药性小，相信其临床应用前景会更加广阔^[25]。