药品质量的优劣是直接关系到人民身体健康与生命安危的大事。药品质量标准是指根据药物自身的理化与生物学特性，结合药物的来源、生产工艺以及贮藏运输过程中的各个环节所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定、均一的技术规定^[1]。因此，药品质量标准的作用就是要保证药品的安全有效、质量一致可控，从而保证人民用药安全有效，是促进药品生产发展的一项重要措施。

作为药品质量标准的执行者——药品检验人员，必须熟练掌握专业技术，尊重科学规律，同时具有追求和证实客观事实的责任心，才能保证检验结果的真实、准确和可靠，真正发挥药品质量标准的作用。

目前，已有诸多文献报道我国药品质量标准体系存在的各种问题^[2-4]，但对药品标准的执行问题却鲜有报道。笔者就药品质量标准执行过程中遇到的几类典型问题举例分析，意在与药检同仁进行探讨，共同提高药品检验技术水平。

1 药品质量标准中无判定细则

药品质量标准中有部分偏主观的检测项目，如性状等，而且没有具体判定细则。这就要求药品检验人员应综合考虑药品质量、生产工艺和剂型特点等，并结合质量标准中其他的检验项目进行结果判定。

1.1 性状

关于片剂性状，目前我国药典仅有原则性要求，并无明确的判定细则。《中国药典》2015年版四部^[5]制剂通则指出：“片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性”。《药典注释》1990年版^[6]对检查方法只进行了简单描述，并未给出各种异常现象，如：杂点、色点、麻面、缺角、破碎、花斑、特殊异物等的限度，而是提出由企业内控时自行设定。国外药典，如美国药典38版^[7]、英国药典2015年版^[8]，对于片剂的性状也仅有概念性描述，如：“片剂通常为长的、圆的柱形，表面是平的或凸起的，边缘也可以是斜面的，表面可印有标志等”。

在观察地巴唑片剂性状时，发现个别素片表面有细小灰点，经显微镜粗测大小约为200 μm。为了找出灰点产生的原因，我们进行了研究，发现素片表面灰点的颜色及大小均与辅料中存在的细小灰点一致，证实灰点来源于辅料。国际药用辅料协会（IPEC）行业指南^[9]指出，辅料中可以存在技术上难以避免的细小颗粒。而片剂外观也可以允许一定的缺陷，该项目最终判定为合格。

1.2 溶化性

溶化性在《中国药典》2015年版四部中^[5]收载，作为颗粒剂的检查项。以可溶性颗粒为例，其判定标准：“搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物”。国外药典，如美国药典38版^[7]、英国药典2015年版^[8]，在颗粒剂项下没有收载该项目，而是以溶出度和崩解时限，来控制药物的溶化情况。

在小儿氨酚黄那敏颗粒剂溶化性检查时，发现样品搅拌2 min左右时已经溶化完全，在搅拌的5 min内仅能观察到有轻微的浑浊现象，静置后，可观察到有1~3粒的灰黑色粉尘状小点（搅拌过程中不易观察到），5次检验结果均一致。经调研，该颗粒剂除活性成分为乙酰氨基酚、人工牛黄和马来酸氯苯那敏外，所用的辅料只有蔗糖一种，证明样品中的小黑点系辅料蔗糖引入。白砂糖的国家标准（GB317-2006）^[10]规定：精制品中不溶于水的杂质应≤ 10 mg·kg^-1；优级品中不溶于水的杂质应≤ 20 mg·kg^-1；一级品中不溶于水的杂质应≤ 40 mg·kg^-1；二级品中不溶于水的杂质应≤60 mg·kg^-1。在级别最高的精制白砂糖中，水不溶解杂质也是存在的。颗粒剂的溶化性检查，其主要目的在于控制药物的溶化情况。《中国药典》2015年版四部^[5]规定：“凡检查溶出度的颗粒剂，可不进行溶化性检查”，这也进一步说明“溶化性”检查主要的侧重点在于药物是否易于溶化和吸收。对于其中存在的异物的控制，与注射剂的异物控制比较，应较为宽泛，该项目最终判定为合格。

2 药品质量标准语言不够明确

药品质量标准的书写语言应用词准确、简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。但由于我国语言的博大精深，要求药品检验人员对药品质量标准的表述进行科学地理解。

在氨茶碱缓释片溶出度检查时，发现《中国药典》2015年版二部^[11]规定的溶出介质：“稀盐酸溶液（24 → 1000）1000 mL”。我们进一步对溶出介质进行了分析，认为质量标准对介质配制的描述不够严谨，该描述易产生歧义，制备时可能存在两种理解：

介质（1）：取浓盐酸24 mL，加水稀释至1000 mL。采用该介质，照标准操作，取样后，加入的氢氧化钠量不足以中和酸，所得供试品溶液仍显酸性。

介质（2）：取稀盐酸（234 mL浓盐酸→1000 mL）24 mL，加水稀释至1000 mL。采用该介质进行试验，所得供试品溶液中的盐酸已经被完全中和。

其中，介质（2）与胃液的pH值环境相似，有很多品种采用该介质进行溶出度试验，如《中国药典》2015年版二部^[11]乙酰螺旋霉素片/胶囊等，这些标准对介质的制备方法描述比较清晰，如“以盐酸溶液（稀盐酸24 mL → 1000 mL）为溶出介质”。因此，认为应采用（2）法制备介质，为验证上述推测，对这2种介质均进行了试验，由2个实验人员采用2台不同的仪器分别进行，结果采用介质（1）进行试验，最大吸收波长均为271 nm，不是标准规定的275 nm，释放度结果均不符合规定；采用介质（2）进行试验，吸收波长与标准规定一致，3个时间点释放量均符合标准规定。

进一步研究认为，溶出介质对试验结果影响较大，氨茶碱在碱性介质中才会充分游离成茶碱并可以进行测定，介质（1）酸度过大，加入标准规定量的氢氧化钠溶液不能中和至碱性，从而导致吸收波长存在差异，并且茶碱也不能充分游离出来，导致结果偏低。因此，该项目最终判定为合格。

3 药品质量标准中样品制备问题

在药品检验过程中，会遇到一些敏感药物，这些药物的溶解性差以及稳定性差等等，因此，在药品检验中，样品的制备过程将直接影响结果的判定。

在复方利血平片含量测定时，发现其中硫酸双肼屈嗪的含量偏低，而且数次试验结果平行性较差。经考察样品提取时间，发现供试品溶液中的硫酸双肼屈嗪不稳定，随超声时间延长而降解，但对照品溶液中的硫酸双肼屈嗪较稳定。通过大量试验，发现影响硫酸双肼屈嗪溶液稳定性的关键因素是溶液的pH值。同时，发现该企业生产的复方利血平片，由于处方工艺不科学，造成其中硫酸双肼屈嗪较其他企业的产品不稳定。总结现行标准中硫酸双肼屈嗪含量测定项下影响溶液稳定性的因素：（1）供试品溶液须临用新制；（2）供试品溶解采用振摇方式；（3）溶剂加入体积量越大越好^[12]。该项目最终判定为合格。

4 药品质量标准与补充检验方法相结合

随着制药技术的发展与进步，假药的制备手段也不断更新，要求药品检验人员的技术水平也应不断提高。药品检验新技术的推广应用，例如液质联用等，可以快速准确地鉴定药品的真伪和优劣，有力打击制假售假，保障临床用药安全。

4.1 假药的鉴别

在市场抽样标示为酒石酸美托洛尔片的2批样品中，经UPLC-MS检测，确证了样品中不含酒石酸美托洛尔而是含有氯霉素，判定为假药^[13]。氯霉素在银镜反应试验中生成黑色镜面，与酒石酸美托洛尔试验现象相似；而且紫外最大吸收波长为274 nm，也与美托洛尔相似（278 nm），因此，容易被造假分子利用，以氯霉素冒充酒石酸美托洛尔。酒石酸美托洛尔为抗心律失常、抗高血压药；而氯霉素为广谱抗菌素，两者在临床上为截然不同的两种药，如果患者长期服用此假药，不仅会延误病情的治疗，还会对患者生命造成危害。类似情况提示我们在日常检验中，如果遇到异常情况，需要充分利用先进的检验手段佐证，综合判定结果。

4.2 辅料的验证

药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是药物制剂的重要组成部分^[14]，它不仅赋予药物一定剂型，而且对提高药物的疗效，降低毒副作用，也起着很大的作用。就检验技术而言，辅料的应用过程，也会给检验结果的符合性判断带来问题和挑战。

在辛伐他汀片有关物质检查时，发现单杂超标2倍，总杂超标1倍。但企业提供的空白辅料峰，与该品种出现的杂质峰保留时间基本一致，如果扣除辅料峰，则样品有关物质含量很低，属合格范围。分别提取供试品溶液色谱图中杂质峰与空白辅料峰的紫外吸收光谱，经比较也均一致。由于该品种最大杂质峰的紫外吸收光谱与辛伐他汀极为相似，提示该杂质不太可能由辅料引入。因此，为验证有关物质检查中的杂质峰是否为辅料峰，采用液质联用法^[15]验证辅料峰的归属，为结果的判定提供可靠证据。试验结果表明，空白辅料中的4个色谱峰分别为辛伐他汀酸、BHA、洛伐他汀和辛伐他汀。显然企业提供的空白辅料中掺杂了辛伐他汀的相关杂质，该项目最终判定为不合格。

5 结论

药品质量标准是衡量药品质量的具体规定，是评判药品质量符合性的依据，其重要性已是众所周知^[16]。而药品质量标准的科学执行，也是非常重要的。这就要求药品检验工作者，践行科学检验精神，努力提升专业水平，保证人民群众的用药安全。