肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）是肾内科常见疾病，可由多种不同病理类型的肾小球疾病引起，其基本特征是大量蛋白尿（≥3.5 g·d^-1）、低蛋白血症（≤30 g·L^-1）、水肿和高脂血症。其主要治疗药物为糖皮质激素，根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可分为激素敏感型、激素依赖型和激素抵抗型^[1-2]，部分患者需联合使用免疫抑制剂^[2]。本文通过1例复发的肾病综合征合并他克莫司引起肾损害患者的用药分析，探讨药学监护要点，为临床药师提供参考。

1 病例资料

患者，男性，17岁，体重66 kg，因“间断水肿1年余，加重1周”，于2015年7月9日入院。患者1年前无明显诱因出现眼睑及双下肢水肿，晨起加重，傍晚好转。2014年5月于当地医院就诊，诊断为肾病综合征，予以泼尼松片50 mg po qd治疗，2014年7月，尿蛋白转阴，泼尼松片减量至45 mg po qd，后每月逐步减量5 mg。2014年12月减量至25 mg po qd时，再次出现尿蛋白阳性，至当地医院就诊时，又将泼尼松片调整至55 mg po qd，疗程3个月，尿蛋白未转阴。2015年5月，至我院就诊，行肾活检。病理提示：局灶节段性肾小球硬化。医生建议泼尼松片50 mg po qd基础上联合缬沙坦、雷公藤治疗，但患者及家属拒绝。自2015年7月起，患者反复出现眼睑及双下肢水肿，并逐渐发展至全身浮肿，伴乏力、恶心。为求进一步诊治，入我院。

入院查体：体温37.8 ℃，呼吸20次/min，脉搏76次/min，血压104/78 mmHg，双肺呼吸音清，全身浮肿。入院诊断：肾病综合征。

2 治疗过程

入院后行相关检查：尿蛋白3 +，白蛋白13.9g·L^-1，血肌酐87μmol·L^-1，胆固醇7.12mmol·L^-1高密度脂蛋白2.54mmol·L^-1，低密度脂蛋白4.35mmol·L^-1。入院第1天，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt qd、他克莫司胶囊0.5 mg po bid抑制免疫；托拉塞米注射液iv qd利尿、低分子肝素钙注射液4100 u ih qd抗凝、泮托拉唑注射液40 mg ivgtt qd抑酸、阿托伐他汀钙片10 mg po qn降脂。入院第4天，24 h尿蛋白10.96 g，血肌酐112μmol·L^-1，他克莫司谷浓度2.9μg·L^-1，加用五酯胶囊1粒po tid。入院第7天，患者血肌酐323μmol·L^-1，他克莫司谷浓度7.2μg·L^-1。临床药师建议：立即停用他克莫司。医生采纳建议，并加用尿毒清颗粒5 g po tid、包醛氧淀粉胶囊3.75 g po tid。入院第8-9天，调整免疫抑制方案为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt qd联合环磷酰胺，根据患者体表面积，临床药师计算环磷酰胺给药方案为0.4 g ivgtt共计2天。入院第10天，复查血肌酐235μmol·L^-1。入院第16天，患者血肌酐159μmol·L^-1（8月13日返院复查血肌酐79μmol·L^-1，恢复正常），白蛋白24 h尿蛋白定量7.80 g，病情好转出院，出院时将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为甲泼尼龙片40 mg po qd。1个月后，患者返院，行环磷酰胺冲击治疗。

3 用药分析与药学监护 3.1 他克莫司致肾损害的识别评估和处理

患者入院血肌酐87μmol·L^-1，使用他克莫司7天后，血肌酐上升至323μmol·L^-1，参照改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南^[3]，患者肾损害诊断明确。为防止肾功能进一步恶化，临床药师建议暂停用该药，医生采纳并停用。同时，给予含大黄的尿毒清颗粒、包醛氧淀粉胶囊，增加氨、氮等毒素的排出，协助降低血肌酐水平^[4-5]。停用他克莫司3天后，患者血肌酐降至235μmol·L^-1，9天后，血肌酐进一步下降为159μmol·L^-1。3周后，随访血肌酐水平为79μmol·L^-1，恢复正常。患者肾损害与他克莫司的使用具有时间上的相关性，合并使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、低分子肝素钙注射液、泮托拉唑注射液、阿托伐他汀钙片等药物，未见肾损害的不良反应报道，且患者出现肾损害前后均持续使用上述药物，未见病情反复，基本可排除合并药物所致。综上考虑，患者本次肾损害的发生与他克莫司具有一定相关性。

他克莫司的肾毒性主要与入球小动脉的收缩有关，表现在血肌酐水平升高、高钾血症和/或尿量减少^[6]，该患者主要表现为血肌酐水平升高。参照指南推荐该药使用过程中需监测全血谷浓度，肾病综合征患者推荐为5~10μg·L^-1[1]，该患者在治疗期间行两次谷浓度测定，分别为2.9μg·L^-1、7.2μg·L^-1。随着谷浓度的升高，合并出现血肌酐的升高，提示患者肾功能的变化与该药具有一定相关性，与文献^[7]提示该药肾毒性与全血谷浓度水平密切相关的报道一致。除全血谷浓度水平外，他克莫司肾毒性还与基因多态性^[8]相关，文献提示，CYP3A5在他克莫司的代谢中起重要作用，而CYP3A5^*1等位基因频率存在显著种族差异，CPIC指南建议携带CYP3A5^*3/^*3基因型患者需减少他克莫司的用药剂量，以避免严重不良反应的发生^[9]，但我院目前尚未开展该项目。联合使用可能引起肾功能损害的药物如非甾体抗炎药、糖肽类抗菌药物，亦会促进他克莫司肾损害的发生^[10]，临床药师需注意特别关注。患者停用他克莫司后肾功能逐渐恢复，嘱咐患者谨慎再次使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）类药物，如他克莫司或环孢素。

3.2 免疫抑制剂方案的制定和调整

患者肾病综合征诊断明确，长期服用糖皮质激素。临床药师需注意其安全性。根据2013年《糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识》^[11]，考虑该患者使用激素1年余，且服用剂量较大，骨质疏松风险明显升高，需在生活方式干预基础上，积极补充钙剂和维生素D。目前患者已服用碳酸钙维生素D3，需积极监测骨密度。

患者在激素减量过程中病情复发，肾穿刺提示局灶节段性肾小球硬化。该病理类型的肾病综合征患者多数对糖皮质激素抵抗。2012年KDIGO指南推荐他克莫司可用于局灶节段性肾小球硬化患者的复发治疗，包括成人频繁复发或激素依赖型患者^[12]。且中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识^[13]提示，对于激素依赖或抵抗患者，钙调神经磷酸酶抑制剂较环磷酰胺可更快达到缓解^[14]，故患者起始治疗方案为糖皮质激素基础上联合CNI类药物他克莫司。患者在住院期间，因他克莫司的肾损害，调整为环磷酰胺。环磷酰胺是临床应用较多的烷化剂^[15]，推荐给药方案为每月1次静注，500 mg/（m²·次），共6次^[1]。文献提示，激素联合环磷酰胺的治疗方案可明显减少肾病综合征患者6-12个月时的复发率，且与口服环磷酰胺相比，静脉每月1次冲击治疗，二者有效率相当，但感染、脱发等不良反应更低^{[1, 13]}。临床药师根据患者体表面积（1.77 m²），协助医生制定的给药方案为环磷酰胺0.4 g ivgtt、连用2d冲击治疗，每月1次。因为患者在使用环磷酰胺期间出现了明显的恶心，根据2014年《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》，及时给予甲氧氯普胺10 mg im后，上述症状好转。鉴于患者为17岁未婚男性，临床药师提醒医生该药使用总累积量不宜超过200mg·kg^-1[13]，以免引起性腺损害。患者3周后返院，白蛋白25.1 g·L^-1，24 h尿蛋白定量3.9 g，说明激素联合免疫抑制剂方案治疗有效。

3.3 基于相互作用的药物调整和监护

患者入院时合并高脂血症，初始治疗给予阿托伐他汀钙片10 mg po qn。患者合并用药较多，包括阿托伐他汀、甲泼尼龙、他克莫司、五酯胶囊。他克莫司为P450 1A、3A及P-gp抑制剂，与CYP3A底物阿托伐他汀、甲泼尼龙联合使用时，肝脏清除可能受到抑制，影响他克莫司的血药浓度，增加他汀类药物横纹肌溶解、肝损害等严重不良反应发生风险^[16]，且国家食品药品监督管理总局于2012年已发布相关警示，提示钙调神经磷酸酶抑制剂与他汀类合用的上述风险^[16]。因此，入院第2天，临床药师建议调整阿托伐他汀为普伐他汀，因该药不通过细胞色素P450酶代谢^[16]，医生采纳了该建议。

患者入院第1天，给予他克莫司0.5 mg pobid，日费用30.2元。第4天，该药谷浓度为低于目标谷浓度5~10 μg·L^-1。医师考虑需增加他克莫司给药剂量。据报道，他克莫司与五酯胶囊均通过细胞色素P450 3A系统代谢，二者合用可有效增加他克莫司的全血谷浓度^[17]，考虑五酯胶囊抑制CYP3A4的活性，减慢他克莫司代谢，并抑制P-gp降低药物外排相关^[18]。临床药师由此建议，可试用联合五酯胶囊（日费用2元），相比增加他克莫司给药剂量更经济。通过两药联合使用3天后，他克莫司谷浓度上升至7.2 μg·L^-1，与文献报道一致^[17]。

3.4 抗凝方案的监护

血栓、栓塞是肾病综合征患者常见并发症。血浆白蛋白低于20g·L^-1时，即可开始预防性抗凝治疗。患者入院时白蛋白13.9 g·L^-1、纤维蛋白原9.33 g·L^-1，D-二聚体0.54 mg·L^-1，提示存在高凝状态。医师加用低分子肝素钙抗凝。虽然该药相比于肝素具有较高的抗凝血因子Xa活性，静脉注射活性可维持12 h，不显著改变APTT，但血小板减少症仍可能在用药5-10天发生^[19]，需要特别关注。患者住院期间未出现牙龈出血、皮下粘膜出血等情况，用药期间血小板计数未见异常。

3.5 无指证用药的药学干预

患者入院时，因尿蛋白阳性，入院第1天，给予肾康注射液100 mL ivgtt qd。该药为中药注射剂，根据《中成药临床应用指导原则》，使用中成药需根据中医理论辨证用药，禁止超功能主治用药。肾康注射液适用于慢性肾功能衰竭，属湿浊血瘀证。该患者表现为肾病综合征，缺乏明确用药指证，且增加了患者的液体输入量，进一步加重患者的水肿情况。药师建议及时停用，医生采纳。入院第2天予以停用。

患者入院第8天，行环磷酰胺治疗后，恶心明显，饮食状况不佳。考虑入院时白蛋白13.9 g·L^-1，存在低蛋白血症，医生给予氨基酸注射液营养支持。临床药师对患者行NRS2002营养风险筛查^[20]，评分＜3分，无营养风险，使用氨基酸注射液无适应症。且该药单独输注，未匹配充足的非蛋白热卡，氨基酸注射液不能用以合成蛋白质，仅能作为机体热量来源^[20]，造成浪费。经评估患者的肠道功能，选用肠外营养也不适宜。在积极与医生进行沟通后，医生采纳，当日予以停用。

3.6 患者用药教育

临床药师在参与临床治疗与查房时，及时对患者进行用药教育与指导。患者入院时水肿严重，建议卧床休息，水肿减轻及一般情况好转后，可适当活动，避免感染。水肿时，予低盐低脂及优质蛋白饮食。

患者出院前，临床药师协助患者梳理正确的用药时间，如甲泼尼龙、包醛氧淀粉胶囊，提高用药依从性。在药物安全性方面，强调避免感染，注意甲泼尼龙片、环磷酰胺的联合用药问题。鉴于患者为17岁肾病综合症再次复发，家属因焦虑万分，曾自行购买不明成分保肾药丸。临床药师发现后，及时制止，并帮助患者及家属正确认识疾病，理解局灶节段性肾小球肾炎的规范治疗，了解常见的肾毒性药物及富含马兜铃酸成分的中草药^[21]等，有助于患者的用药安全。

4 结语

本例患者肾病综合征诊断明确，治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主。临床药师通过参与治疗团队，及时识别和处理他克莫司致肾损害的不良反应，在后期治疗中，对可能发生的不良反应加强监测，促进患者好转出院。通过干预药物相互作用，避免不利的，并利用有益的，减少可能的不良反应，降低了治疗费用。对患者行用药教育，提高了患者用药依从性，并强调患者自身监测方法，提高了临床治疗效果。