多发性抽动症（Tourette syndrome，TS），又称Tourette综合征，是儿童时期发病的一种神经精神疾病，临床特点表现为反复发作的不自主多部位运动性抽动、发声性抽动，并伴有广泛行为障碍（如：注意力缺陷、强迫症及社交、情感问题等）^[1]。TS患病率约为1.0%，慢性发声抽动或运动抽动为3%~4%^[2]。有流行病学研究报道，儿童TS患病率为0.4%~3.8 %^[3]。TS发病机制尚不明确，而被多数学者所接受的可能发病机制如下：① 多巴胺能通路的皮质－纹状体－皮质额叶内功能障碍^[4]；② 脑发育障碍，特别是纹状体中间神经元迁移水平降低和遗传易感性^[4]；③ 环境因素，包括感染和自身免疫功能障碍，以及产前和围生期的相关影响因素^[5]。

典型抗精神病药物（氟哌啶醇、匹莫齐特）能有效降低抽动严重程度，但这些药物耐受性差，锥体外系和代谢的副作用明显。临床实践中，在传统治疗措施失败，且某些精神合并症使临床表现复杂化时，非典型抗精神病药物成为治疗TS的一种新选择。本研究拟就非典型抗精神病药治疗TS的进展和主要研究证据进行综合分析，旨在为TS的临床实践提供参考依据。

利培酮在低剂量时是一种5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，高剂量时是D2拮抗剂，其对α-2肾上腺素、D3、D4和H1组胺受体有高亲和力。由于高催乳素血症较高的发病率和高剂量下锥体外系的副作用，其是一种较弱的非典型抗精神病药物。在非典型抗精神病药物中，仅有利培酮为控制抽动的A级证据药物^[6]。程文桃等^[7]于2012年，系统评价了利培酮对比传统药物治疗TS的有效性和安全性，共纳入了12篇随机对照试验（RCT），共计741例患者，其中治疗组384例，对照组357例，研究结果显示利培酮在降低YGTSS评分与传统对照药物（氟哌啶醇、硫必利、可乐定和匹莫齐特）相比无统计学差异[WMD=1.06，95% CI（-2.08，4.20）]，其锥体外系不良反应、中毒反应和植物神经系统不良反应比对照组轻，差异有统计学意义（P＜0.01），其他不良反应与对照组差异无统计学意义。常现超等^[8]于2010年系统评价了利培酮治疗TS的疗效，共纳入5项RCT（172例患者），同样显示利培酮在短期内能有效控制抽动症状且耐受性良好，其常见副作用包括镇静、急性肌张力障碍反应、帕金森综合征、静坐不能、体位性低血压、高泌乳素血症伴乳房发育症和显著体重增加。临床使用时，起始剂量在0.25 mg/d，每5~逐步增加用量，最大剂量为0.25~4 mg/d^[6]。

综上所述，利培酮的研究证据相对充足，多项随机对照试验证实了其疗效和安全性，在欧洲和中国的临床指南被推荐为一线用药^[9-10]，但在加拿大指南中^[11]为弱推荐，其远期疗效和安全性有待进一步研究。

阿立哌唑具有非典型抗精神病药物的独特作用机理，是D2受体、5-HT1A和5-HT2C受体部分激动剂，也是D3和D4受体部分激动剂。有RCTs、开放试验研究和病例系列研究评价了阿立哌唑用于TS的疗效和安全性^[6]。其中，2013年有一项为期10周的多中心随机双盲安慰剂对照研究^[12]纳入了61例儿童，研究对象被随机分配到阿立哌唑组或安慰剂组，起始剂量为2.0 mg/d，每两周逐步加量5 mg，最大剂量为20 mg/d，采用YGTSS评分作为临床疗效判定指标，研究结果显示阿立哌唑能有效改善抽动症状，耐受性良好，常见副作用为恶心、头痛、镇静和嗜睡等。2013年另一项RCT^[13]评价了阿立哌唑治疗TS的疗效，共纳入60例儿童，随机分配到阿立哌唑组和利培酮组，在2个月的治疗周期后，阿立哌唑和利培酮都显著降低了YGTSS评分，并提高了患者生活质量，且耐受性较好。2015年，杨春松等^[14]系统评价了阿立哌唑治疗TS的有效性和安全性，纳入了12项研究，共计935名患者，其中仅有一项RCT采用安慰剂对照，其余为阳性对照。研究结果显示阿立哌唑能显著改善YGTSS评分，且与传统治疗组相比疗效无统计学差异。

由于阿立哌唑短期治疗儿童TS的有效性和安全性，其证据级别为B级，基于不同地区的临床实践差异，阿立哌唑在中国被推荐为一线治疗方案^[10]。在加拿大指南的推荐级别为弱推荐^[11]。阿里哌唑与利培酮作用类似，可用于治疗抽动及其共患病，比如注意力不集中症（ADHD），其也是具有较好治疗前景的药物，但需进一步研究来确认其长期疗效和安全性。临床使用时，起始剂量为1 mg，每7~14 d增加2.5~5 mg，剂量范围是2~ ^[6]。

齐拉西酮对5-HT2A受体具有较高亲和力，还能结合5-HT1A和5-HT2C受体，是5-HT2C受体拮抗剂，并对肾上腺素能α和组胺H1受体具有中等亲和力。在一项随机安慰剂对照试验中^[15]，纳入了28名7~17岁的TS患者，齐拉西酮剂量为5~40 mg/d，其治疗后的总抽动得分变化值为34.8%，安慰剂组为6.9%，两组具有统计学差异。在一项开放试验中共纳入24例儿童^[16]，研究结果显示齐拉西酮能有效控制抽动，不良反应包括嗜睡、镇静和静坐不能，未出现明显的体重增加。与奥氮平、利培酮和氟哌啶醇相比，其可能存在QT间期延长的更高风险。

齐拉西酮治疗TS的证据级别为B级，可用于治疗伴有肥胖或有其他危险因素的代谢综合征/糖尿病的TS患者。临床使用时，起始剂量5~10 mg/d，每周逐步增量至10~40 mg/d^[6]。

奥氮平的特点是对D1、D2、D3、D4、5-HT2A、5-HT2C、毒蕈碱和组胺H1受体有高亲和力的拮抗作用。虽有开放试验和病例报告的研究证据表明奥氮平可控制抽动，但证据级别仅为C级，目前研究证据主要来源于无对照的研究数据，其疗效还需大样本的随机对照试验验证。奥氮平可能对治疗抽动并伴有精神共患病有效果，但研究数据非常缺乏。此外，显著的体重增加和过度镇静等常见的不良反应也限制其广泛应用^[17-18]。临床使用时，起始剂量为2.5~5 mg，每5~7 d逐步加量，最大剂量为30 mg/d^[6]。

喹硫平是一种二苯硫氮卓类药物，对5-HT1A、5-HT2、D1、D2和组胺H1受体有较为温和的亲和力，对于α-1和α-2肾上腺素能受体有较低亲和力。支持喹硫平治疗TS疗效的证据，仅来源于一些病例报告研究和开放性试验^[19-24]，证据级别为C级。镇静和体重增加是最常见的副作用。临床使用时，喹硫平起始剂量为12.5~25 mg/d，根据耐受性逐步增加用量，最大剂量为300~400 mg/d。

甲氧氯普胺是一个强大的D2受体拮抗剂，也是5-HT3受体拮抗剂/5-HT4受体激动剂。在临床实践中，常作为止吐剂而应用。在一项随机双盲安慰剂对照临床试验中^[25]，针对27名TS青少年患者，甲氧氯普胺降低了30%的总体抽动评分，安慰剂组降低了13%，两组具有统计学差异。一些开放性试验和病例系列研究中也显示其能有效治疗抽动症状^[26]。其证据级别为B级。但锥体外系副作用较明显，并未广泛用于治疗TS。

氯氮平是一种二苯硫氮卓类药物，对5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和D1有拮抗作用。基于少量病例报道，氯氮平不能有效治疗TS，并有证据说明其有加重抽动的现象^[27-28]。由于缺乏支持氯氮平治疗抽动的证据，其副作用较明显，包括粒细胞缺乏症和代谢综合征，不推荐氯氮平用于治疗TS^[29]。

非典型性抗精神病药物广泛应用于TS的治疗，其中利培酮是研究证据相对充足的有效药物；阿立哌唑是治疗TS具有较好前景的药物；齐拉西酮、奥氮平与喹硫平虽能改善抽动症状，但随机对照试验缺乏，有待进一步研究证实。甲氧氯普胺和氯氮平研究证据缺乏，且副作用明显，目前不推荐用于治疗TS。